慢性乙肝病毒感染的自然史分为四期。第一期是免疫耐受期：此期的感染者的机体免疫处于耐受状态，并不能识别或清除乙肝病毒，并与乙肝病毒“和平共处”。因此表现是肝功能正常，HBV DNA呈现高水平复制，e抗原阳性、e抗体阴性(即“大三阳”状态)，这种情况就是我们常说的“大三阳”乙肝病毒携带者。有些感染者随着年龄增长的免疫状态的改变可能随时进入第二期——免疫清除期：这时的机体免疫系统识别出了“敌人”，开始对感染乙肝病毒的肝细胞发动免疫“战争”，造成肝细胞破坏，肝功能异常。此期经过适当治疗或在机体免疫系统的作用下有可能抑制住乙肝病毒在体内的疯狂复制，HBV DNA转为阴性，e抗原转为阴性，e抗体出现，成为乙肝“小三阳”，肝功能保持正常。这就是慢性乙肝病毒感染的第三期——非活动或低(非)复制期(简称：病毒抑制期)。在这一期的感染者传染性小，疾病停止进展，也不需要任何治疗，甚至每年有1%～2%的感染者病毒完全被清除。但是乙肝病毒并不甘心在机体的免疫抑制下生存，只要遇到时机，就会“东山再起”，再度发动“战争”，引起肝脏病变。因此，大约20%的感染者的肝病再次复发，进入第四期——再活动期。在此期，病毒为了逃避免疫系统的抑制，“费尽心机”，把自己“乔装打扮”了一番，发生了病毒前C区变异，使病毒仍然复制，但不再产生e抗原了，仍然保持着“小三阳”状态。但这种“小三阳”是“假”的，在我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中被称为“e抗原阴性的慢性乙型肝炎”。这一时期的患者大多年龄较大(在40岁以上)，又发生在免疫清除期肝损害的基础上，遭受到第二次“战争”的打击，肝脏已经不堪一击了，很容易发展为肝硬化或肝癌。因此，此期的患者更需要及时抗病毒治疗。
 
 
乙肝“小三阳”感染者不要麻痹大意，仍要每年复查肝功能、乙肝五项及乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)。“真”的“小三阳”感染者血中一般检测不到HBV DNA，肝功能也保持正常。一旦出现肝功能异常，HBV DNA阳性，就要考虑这种“小三阳”是“假”的，实际上是病毒发生了变异，进入了慢性乙肝病毒感染史的第四期——再活动期。我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中认为，这一期的患者肝功能异常，HBV DNA≥104拷贝/毫升时就应该给予抗病毒药物治疗。如果已经发展到肝硬化的患者，只要HBV DNA能够检测得到，就应该进行抗病毒治疗。
 
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