天下网商记者 贡晓丽

在迎战阿尔茨海默病的征程上，中国一不小心赶超了美国。

10月23日，美国生物科技公司百健宣布在研的阿尔茨海默病（AD）新药有效，将于2020年初向FDA提出上市申请。这一峰回路转的历史性消息，一经宣布就让百健公司的股价上涨超过30%。

令人意外的是，才过了十几天，国家药品监督管理局便于11月2日宣布，有条件批准了上海绿谷制药的甘露特钠胶囊（GV-971商品名“九期一”）上市注册申请，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。

这一消息再次震惊了世界，但也引发了大量的怀疑和争论，不少医学专家表示，应对此抱以审慎乐观的态度。

无药可治的阿尔茨海默病

阿尔茨海默病，俗称老年痴呆症，这种神经系统退行性疾病，困扰着全世界超过5000万患者。

有研究表明，到本世纪中叶，伴随着全球范围内的人口老龄化，阿尔茨海默病患者的总数很可能会突破1.5亿。而每一位患者背后，都有一个个破碎的家庭，各国社会保障系统也因此不堪重负。

更让人绝望的是，阿尔茨海默病至今无药可治。

过去几年，包括礼来、阿斯利康、强生、辉瑞、罗氏在内的制药巨头，投资达数十亿美元的多个单抗药物均在III期临床惨遭失败，AD新药十年研发失败率达99.6%。

目前广泛应用的阿尔茨海默病药物，效果仅限于改善症状，并不能延缓疾病的发展，更不能治愈疾病。即便是这些 “治标不治本” 的药物，也已经和我们久违了。上一个阿尔茨海默病药物获批上市，已经是2002年的事情了。

在九期一之前，全球获批上市的AD药物只有5项——即多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚以及多奈哌齐+美金刚复方制剂。

所以，AD新药研发领域任何微小的突破都弥足珍贵，因为这意味着无数人的生命、尊严和希望。而对制药业来说，这意味着资本市场上千亿美金的流动，意味着全新的产业机会甚至是一整个产业的启动。

国产创新药本月投产下月开售

公开资料显示，九期一是由中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员领导研究团队，坚持22年，在中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所与上海绿谷制药有限公司支持下持续努力研发成功的原创新药。

该药是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物，是中国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，其研发曾得到国家“863计划”、国家自然科学基金，国家“973计划”、“重大新药创制”国家科技重大专项等多个重磅项目的资助。

该药主要发明人耿美玉介绍，临床前作用机制表明，九期一通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。靶向脑-肠轴的这一独特作用机制，为深度理解九期一临床疗效提供了重要科学依据。

共有1199例受试者参加了“九期一”的I、II、III期临床试验研究。其中III期临床试验，在全国34家三级甲等医院开展，共完成了818例受试者的服药观察。

中国科学院上海药物研究所发布的公告中指出，为期36周的III期临床研究结果表明，九期一可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，主要疗效指标认知功能改善显著，认知功能量表（ADAS-Cog）评分改善2.54分（p < 0.0001）。九期一对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。

上海绿谷制药有限公司董事长吕松涛介绍，九期一将于11月7日投产，并于12月29日前铺到全国的渠道。上海浦东张江已经提供40亩地用于产业化建设，新工厂今年内动工，如果建设三年能够完成的话，这个工厂可以满足每年200万患者用药量的生产、销售。

药理、临床试验引发诸多争议

九期一获批上市，堪称历史性的消息，而这种中国自主研发药倘若真的能够有效治疗阿尔茨海默病，其研发团队绝对配得上一个诺贝尔奖。

但是，九期一一出，却引发诸多争议。比如，九期一的药理并不明确。

AD药物之所以研发艰难，主要瓶颈就在于发病机制尚未明确，目前主流药理机制假说主要有两种，即β淀粉样蛋白（Aβ）聚集和Tau蛋白缠结，在研项目均围绕这两种假说展开研究，百健公司计划提交审批的Aducanumab也是基于β淀粉样蛋白假说开发。

在绿谷制药的官方微信号中，耿美玉在介绍该药作用机制时表示，GV-971主要是通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物异常增多，以减少外周及中枢炎症，最终降低β淀粉样蛋白沉寂和Tau蛋白过度磷酸化，改善患者认知。

按照耿美玉的说法，GV-971同时占据两种假说，但其是如何通过抑制Tau蛋白过度磷酸化的机制发挥作用，始终未见公开学术内容。

所以，有人质疑，九期一能够调控肠道的哪种细菌，调控通道是什么，作用位点是什么，其实都没有说清楚。

另外，九期一III期临床试验的数据和周期同样引发了质疑。

网友指出，认知功能量表（ADAS-Cog）是一个满分为70分的试卷，2.54分的改善幅度并不算大。

医学专家则表示，阿尔茨海默病是一个长期的发展过程，病因非常复杂，而九期一临床试验只有短短九个月，九个月的观察还远远不够，需要更多病人、更长时间的临床应用，来观察九期一的疗效。

值得一提的是，百健的阿尔茨海默病新药，III期临床试验先后持续了近四年，受试者超过3000名。

质疑背后是对中国制药信心不足

不过，也有专家认为，公众对九期一的怀疑，是经验主义带来的偏见。

浙江大学生命科学研究院教授王立铭就在微博中说，GV-971的临床试验结果和机制解释让许多业内人士感到怀疑，但此种怀疑多出于直觉和情绪，而非数据，因为目前披露的试验数据仍然不多。

这种直觉和情绪，往小处说，是发自对上海绿谷制药的不信任。

毕竟，这家公司有段黑历史，曾经把保健品中华灵芝宝（后更名双灵固本散）当成“抗癌神药”来宣传。

2002年和2008年，南方周末和中央电视台《每周质量报告》分别以《“中华灵芝宝”还要骗多久？》和《揭秘“绿谷”骗局》为题报道该产品，称其虚假宣传。

往大处说，公众对中国制药产业也没什么信心，对国产新药的横空出世更是毫无心理准备。

有人说，中国制药产业与世界先进水平的差距，比集成电路产业还大的多，这个评价其实很客观。

2018年全球药物销售额Top100的药物，没有一款由中国药企研发。

塔夫茨药物开发研究中心数据显示，开发一款新药的平均成本约为26亿美元，而上海绿谷制药一年的营收规模也不过7亿美元。

目前，中国拥有4700家制药公司，行业集中度低、整体利润率低，公司没有资本，也没有意愿“烧钱”开发新药，所以仿制药比例高达96%，而且仿得大多还是中低端药。

在PharmExec（美国制药经理人杂志）公布的2019年全球制药企业TOP50榜单上，中国生物制药和恒瑞医药首次代表中国上榜，但无论是处方药全球销售收入，还是研发费用，都和TOP10的制药巨头有10倍以上的差距。

九期一怎么样还得看实际疗效

所以，王立铭认为，质疑九期一是自然的，但自然不代表就是对的。

“人类历史上，我们吃理当如此的亏也吃得足够多了……比如屠呦呦搞出来的青蒿素，放在时代背景下其实也可以让人疑窦丛生。你一个博士学位都没有的实验员，从一千多年前一本充满巫术的医书里得到灵感，然后就找到了一个抗疟神药？但是真的就是真的，青蒿素经受了所有严苛的临床检验，今天已经是造福世界的神药。但是更有意思的问题在于，即便你拥有今天所有后验的知识，穿越回1960年代，你就能拍胸脯说青蒿素就是神药吗？不能啊。”

王立铭在微博长文中继续写道，“我也没有更多的数据，可以支持我站出来支持它（九期一）的可靠性。毕竟目前我们从公开渠道能掌握的，就是GV-971三期临床的一些关键数据（而不是全部数据），还有一篇小鼠模型研究的学术论文。我会宁愿进一步等待更多的数据披露，再给出判断不迟。对我自己来说，我承认我自己还是有怀疑的，但是真实世界给出什么结果我都可以接受。”

值得一提的是，九期一虽然已获批上市，但也有附带条件，国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。

“通俗地说，能卖，但是需要在一段时间内做更多的研究，提交更多的数据，让药监局再判断这个药物到底靠谱不靠谱。”王立铭写道，“这不失为一个比较平衡风险和收益的决定。”