肥胖被定义为功能失调的脂肪组织(AT)的过度堆积，是一种主要的全球流行病，导致重要的生理和代谢相关功能障碍，包括2型糖尿病(T2D)、心血管疾病和癌症。随着这一公共健康问题的日益普遍，人们现在认识到，脂肪组织(AT)质量增大，加上血管形成不足、缺氧、巨噬细胞浸润、低度炎症和/或纤维化，都会导致肥胖的许多并发症的发生。额外的复杂性是由于AT驻留免疫细胞的失调，这是通过调节炎症和新陈代谢来维持AT动态平衡的关键。肥胖的全身性和慢性炎症反应的特征是脂肪细胞或免疫细胞(主要是巨噬细胞)浸润的脂肪细胞或免疫细胞释放细胞因子、白细胞介素(IL)和脂肪因子的改变。

    白细胞介素-36(IL-36)是近年来发现的一种细胞因子，在多种炎症性疾病的调节中具有重要作用。由于目前还没有关于这种细胞因子如何调节AT稳态的数据，我们的目标是探索一种特殊的亚型，IL-36g，一种激动剂，在人类肥胖和肥胖相关的2型糖尿病以及AT炎症和纤维化中的作用。

    在一项病例对照研究中，对91名参与者的血浆IL-36g进行了测定，并对31例接受减肥手术的严重肥胖症患者的减肥效果进行了评估。分析IL36G及其受体在人体相关代谢组织中的基因表达水平。体外测定炎症因子和IL-36G对人脂肪细胞和巨噬细胞的影响。

    首次发现肥胖患者经Roux-en-Y胃分流术减肥后，循环中升高的IL-36g水平降低(P<0.001)，内脏AT和外周血单个核细胞IL-36G基因表达水平上调(P<0.05)。我们还发现饮食诱导的肥胖小鼠附睾AT中IL36g的表达水平增加(P<0.05)。脂多糖可显著增强人脂肪细胞和单核巨噬细胞的IL36G(P<0.001)，而与抗炎细胞因子孵育后IL36G无明显变化。加入IL-36g 24h后，IL-36g自身表达增强(P<0.01)，主要炎症和趋化因子表达增强(P<0.01)，而肝纤维化相关基因无明显变化。此外，肥胖患者脂肪细胞条件培养液还能增加单核巨噬细胞IL-36g的释放(P<0.01)和组织蛋白酶G(CTSG)的表达(P<0.05)。

图1|肥胖及其相关的T2D对IL-36G水平的影响。手术减肥的效果。(A)正常体重(NW)志愿者(n=18)、肥胖(OB)患者(n=32)和糖耐量受损/2型糖尿病(IGTT2D)患者(n=41)的空腹血浆IL-36g浓度；(B)肥胖者(n=31)Roux-en-Y胃分流术减肥前后血浆IL-36g浓度的比较。(C，D)条形图显示NW志愿者(n=6)、OB-NG(n=23)和OB-T2D(n=15)患者内脏脂肪组织(VAT)中IL36G和IL36R的mRNA水平，以及T2D患者(n=6)和非T2D患者(n=8)的脂肪细胞(n=11-13)和间质血管部分细胞(SVFC)(n=8)中IL36G和IL36R的mRNA水平。(E)检测正常对照组(n=20)、OB-NG组(n=16)和OB-T2D组(n=18-25)外周血单个核细胞(PBMC)中IL-36G和IL-36R的基因表达水平，以及按IGT-T2D阳性和阴性分为33例和28例的OB患者肝组织中IL36G和IL36R的基因表达水平。条形代表平均值±扫描电镜。在适当的情况下，用单因素方差分析(One-way ANOVA)和图基检验(Tukey‘s test)以及未配对和配对的双尾学生t检验来分析各组之间的差异。*P<0.001，**P<0.01，*P<0.05。

图2|炎症相关因子对IL36G和IL36R基因表达水平的影响。条形图显示(A，B)LPS，(C，D)TNF-α，(E，F)IL-4和(G，H)IL-13孵育24小时对人分化内脏脂肪细胞和单核细胞来源的巨噬细胞IL 36G和IL 36R转录水平的影响。未刺激细胞的基因表达水平假设为1，取值为平均值±扫描电镜(n=4-7)。组间差异分析采用单因素方差分析和Dunnetts‘s检验。*P<0.001，**P<0.01，*P<0.05。

图3|(A)内脏脂肪细胞IL-36G和IL-36R的基因表达水平以及(B)与粘液阿克曼氏菌或细菌条件培养基(BCM)孵育后内脏脂肪细胞释放IL-36G的情况。条形图表示平均值±SEM。组间差异分析采用单因素方差分析，随后进行图基后检验。**P<0.01和*P<0.001，每组5~6例。

图4|脂肪细胞条件培养液(ACM)对单核细胞来源的巨噬细胞的影响。条形图显示孵育24小时的肥胖者ACM(20%和40%)对(A)IL36G、IL36R和CTSG转录水平的影响以及(B)ACM治疗后IL-36G分泌水平的影响。取值为平均±扫描电镜(n=5~6)。组间差异分析采用单因素方差分析，然后进行图基检验。*P<0.05和**P<0.01。(n=5~6个/组)。

   这些发现首次为IL-36g在调节AT慢性炎症中的特性提供了证据，成为AT生物学和肥胖相关合并症之间的联系。

原文出处：Frühbeck G,  Gómez-Ambrosi J,  Ramírez B, et al.Increased Levels of Interleukin-36 in Obesity and Type 2 Diabetes Fuel Adipose Tissue Inflammation by Inducing Its Own Expression and Release by Adipocytes and Macrophages.Front Immunol 2022;13