类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)患者对甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的临床反应表现出显著的个体差异，超过1/3的患者治疗无效，10%～37%的患者因不良反应而终止治疗。MTX起效较慢，一般在治疗3个月后方显现出明显疗效。因此如何在RA早期合理地使用MTX，并预测其有效性和安全性，是目前亟待解决的问题。

MTX效果欠佳的原因

生活习惯

荷兰乌得勒支大学的Xavier M Teitsma等人对108例新发RA患者在治疗MTX应答不充分时的临床基线预测因子进行研究。结果发现，在未经DMARD治疗的新发RA患者中，DAS28评分高、当前吸烟等是疗效欠佳，需要升级使用“MTX+”治疗方案的预测因素。

MTX有关的基因多态性

RA患者个体间MTX疗效和毒性的巨大差异可能和参与MTX转运和代谢的酶的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)相关。在MTX的细胞内代谢途径中可能发现影响MTX反应和毒性的多种基因多态性，包括RFC1、ABCs、MTHFR、FPGS和GGH等都可以影响MTX的吸收。

肝肾功能

目前关于MTX安全性的数据大多来自中青年患者，但据估计，多达40％经过治疗的类风湿关节炎患者年龄都超过60岁。有报告中推测老年患者因肾功能降低导致使用的MTX毒性加大。

年龄相关

另外，一项针对469名类风湿关节炎患者的开放前瞻性研究，根据患者起始MTX（10 mg/周）治疗时的年龄进行分组，分为＜65岁和≥65岁两组，在8年的时间内进行观察，发现这两组出现不良反应的频率和类型相似。因此，MTX初始治疗的年龄并不影响药物的疗效或毒性。

药物毒性

MTX作为一种抗代谢药物，可能会引起不良反应，包括血细胞减少、感染、肝损伤、皮肤粘膜毒性和过敏性肺炎。然而，通常停止MTX治疗不是因为治疗无效而是由于药物毒性。由于不良反应，多达30%的患者在开始治疗后的12个月内会停用MTX。

叶酸

叶酸是不同剂量MTX产生功效和毒性的关键。使用MTX治疗RA患者后，患者细胞内的叶酸储备减少，叶酸缺乏是公认的MTX毒性相关的风险因素。

调整诊疗策略

MTX治疗的剂量和选择的方案存在很大差异，主要与临床医生治疗的终点不同有关，另一部分原因是由于MTX存在剂量-反应曲线，这与甲氨蝶呤的药代动力学有关。在临床实践中，由于个体差异性导致活性代谢物的浓度不同，因此每个患者的有效剂量也不同，这是导致一些临床疗效和毒性的原因。

英国药理学学会2018年药理学会议上的一次演讲了总结RA患者口服MTX的剂量-反应关系，更好地指导临床用药。

 

剂量调整原则

RA的治疗目标是达到低疾病活动度或达到疾病缓解，后者是最佳目标，可通过综合的疾病活动评估指标来确定，包括简化疾病活动指数（SDAI）≤3.3分，疾病活动指数（CDAI）评分≤2.8或28个关节疾病活动度评分（DAS28）<2.6分。

当前剂量推荐：早期的MTX治疗活动期RA的随机对照试验发现，剂量在7.5-25mg/周(口服或肌肉注射)可以使类风湿关节炎活动的标准参数有显著改善，临床反应在3-6周内明显。

改变使用方法

2007-2008年3E倡议建议起始口服MTX10-15mg/周，每2-4周递增5mg直至20-30mg/周(取决于临床反应和耐受性)，如果临床反应欠佳，可以考虑使用静脉注射。

2014年关于MTX最佳剂量和给药途径的研究的系统综述证实了2009年的剂量建议，此外，根据几项研究得出结论，皮下给药比口服给药更有效。与口服MTX相比，皮下注射MTX可提供更高的、可预测的生物利用度和增强谷氨酰胺化，从而提高机体对药物的应答率。

对MTX应答不佳的患者，根据美国风湿病学会ACR50反应标准及至少中等质量以上的证据，三联治疗（MTX+柳氮磺吡啶+羟氯喹）、MTX+来氟米特，MTX+大多数生物制剂以及MTX+托法替布（一种靶向合成DMARD）其疗效显著优于口服MTX。

小结

注意毒副反应

治疗RA的低剂量MTX方案的处方仍然存在相当大的异质性，作用机制尚未完全阐明，剂量-反应关系也没有充分认识。虽然在低剂量治疗方案中并不常见主要毒性反应，但应该关注危险因素的患者，如肾损害和MTX累积剂量等。

慎重使用高剂量MTX

尽管多国建议开始口服MTX7.5-15mg/周，并逐步增加到≤30mg/周(取决于临床反应和耐受性)，但最近的文献并没有确定更高初始剂量的会带来更高的临床益处。

注重患者的个体化差异

由于各项研究中个体有效量（ED50）的不同，意味着许多患者的有效剂量可能低于临床试验中确定的剂量。由于患者间的差异性，需要制定不同的剂量以实现最佳的疾病控制，为不同个体推测当前最佳治疗剂量。

参考文献

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