血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）是一类广泛使用的药物，被批准用于治疗几种常见疾病，包括高血压、心力衰竭和糖尿病肾病，以及心血管事件的一级预防。2011年，据估计，全球有超过2亿例患者长期接受ARBs治疗。2018年，监管机构在常用ARB（缬沙坦）的几种配方中发现了N-亚硝基二甲胺（NDMA），这是一种可能的人类致癌物质亚硝胺化合物，导致重大的渐进性召回。随后，美国食品和药物管理局（FDA）宣布，他们已开始测试ARB类别中的所有其他药物的亚硝胺，因为其他ARB的合成可能与缬沙坦的合成相似，亚硝胺可能是所有ARBs合成过程中形成的常见杂质。后来，在至少3种不同的含有缬沙坦、氯沙坦和厄贝沙坦的ARB药物产品中发现了另一种可能致癌的亚硝胺N-亚硝基二乙胺（NDEA），导致2018年和2019年的进一步召回。随后在几种ARB药物产品中发现了第三种亚硝胺，再次导致召回。此外，在整个2021年，三种不同ARB的多批次再次被逐步召回，这次是由于另一种潜在的致癌杂质，即叠氮化合物。

累积暴露是慢性疾病流行病学，特别是癌症流行病学的一个基本因素。不幸的是，ARBs累积暴露与癌症风险之间的关系尚未在监管机构的研究或其他随机试验分析中得到研究。因此，本分析旨在通过使用随机对照试验的数据检查暴露 - 风险关系来更深入地了解ARB与癌症之间的联系，并探索不同水平的ARB累积暴露是否可以解释在随机试验中观察到的异质性。

提取来自ARB试验者协作的试验级数据，包括15项随机对照试验，并进入meta回归分析。两个共同主要结局是累积暴露于ARBs与所有癌症风险相结合之间的关系以及累积暴露与肺癌风险之间的关系。

本分析纳入15项随机试验（以及ARB试验者协作），主要研究特征如表1。最终，共有74，021名患者被随机分配到ARB，导致总累计暴露量为172，389人年（暴露于每日高剂量或等效剂量）。最常用的ARBs作为研究药物是替米沙坦（n = 28，787，38.9%随机分配到ARB的患者）和缬沙坦（n = 24，455，33%）。共有61，197名患者被随机分配到对照组（安慰剂或非安慰剂对照组）。纳入的15项试验均为双盲试验。

Meta 回归分析检查了第一个共同主要结局，即 ARB 组内所有癌症的累积暴露和风险比的影响（图1）。总体而言，ARB的累积暴露程度与所有癌症的总和风险（斜率= 0.07 [95% CI 0.03， 0.11]，p<0.001）之间存在高度显着的相关性。在两组普遍使用ACE抑制剂的患者亚组中，再次有证据表明累积暴露于ARBs与癌症风险之间存在显着关系（斜率 = 0.10 [95% CI 0.03 至 0.18]，z = 2.76，p = 0.006 ）(面板 B）。在两个研究组中，未接受血管紧张素转换酶抑制剂治疗患者的累积暴露于ARBs与癌症风险之间存在显着关系（斜率= 0.09 [95% CI 0.03， 0.16]，z = 2.73，p = 0.006）（面板 C）。在两项安慰剂对照试验（斜率= 0.06 [95% CI 0.01， 0.12]，z = 2.27，p = 0.02（面板D）和非安慰剂对照试验（斜率= 0.09 [95% CI 0.03， 0.15]，z = 2.91，p = 0.004）（图1，面板 E）中，累积暴露与ARBs癌症风险之间的关系均有统计学意义。

根据ARB的累积暴露程度检查ARB随机化对新癌症发生的影响。在平均累积暴露>3年的试验（两项替米沙坦试验，一项坎地沙坦试验和一项氯沙坦试验）中，新发癌症的过量有统计学意义（7.3%对6.2%，I²= 31.4%，RR 1.11 [95% CI 1.03 至 1.19]，p = 0.006（固定效应模型），RR 1.12 [95% CI 1.02 至 1.24]，p = 0.02（随机效应模型）图2，面板 A）。另一方面，在较低的累积暴露试验（即≤3年）中，随机分配到ARB组的癌症风险没有增加（5.5%对6.4%，I²= 13.7%，RR 0.94 [95% CI 0.89 至 0.99]，p = 0.02（固定效应模型），RR 0.95 [95% CI 0.89 至 1.00]，p = 0.06（使用随机效应模型）（图2，面板 B）。

根据累积暴露程度计算与背景ACE抑制剂治疗相关的荟萃分析风险比。有一项试验累积暴露>3年，两个研究组均采用血管紧张素转换酶抑制剂治疗（即ONTARGET试验，ARB+ACE抑制剂新发癌症发生率为8.4%，仅ACE抑制剂为7.5%，RR 1.11 [95% CI 1.00， 1.23]，p = 0.05）（图3，面板 A）。与血管紧张素转换酶抑制剂相比，仅在累积暴露≤3年的试验中，ARB + ACE抑制剂的癌症风险没有增加（图3，面板 B）。在两个研究组中没有ace抑制剂治疗的试验亚组中，仅当累积暴露时间为>3年时，癌症发病率再次出现统计学上的显著增加（图3，图C和D）。

图4组A显示的meta回归分析检验了ARBs累积暴露与肺癌风险的第二个共同主要结局。同样，ARBs的累积暴露与肺癌风险之间存在统计学上显着的关系;累积暴露程度越高，导致肺癌风险比越大（斜率为0.16 [95% CI 0.05- 0.27]，z = 2.93，p = 0.003）。在两项安慰剂对照试验（斜率0.12 [95% CI -0.02， 0.28]，z = 1.68，p = 0.09）（图4，组B）和非安慰剂对照试验（斜率0.17 [95% CI -0.009， 0.36]，z = 1.86，p = 0.06（使用固定效应回归法）（图4，面板 C）中，ARBs累积暴露与肺癌风险之间存在正相关关系的趋势。

根据累积暴露程度检查了随机分配到ARB对肺癌发生的影响。在平均累积暴露>2.5年的试验中，肺癌的过量有统计学意义（1.2%对0.9%，I²= 0%，RR 1.21 [95% CI 1.02 至 1.44]，固定效应模型和随机效应模型均为 p = 0.03）（图5，组 A）。另一方面，在较低的累积暴露试验中，与ARBs相关患肺癌的风险没有增加（0.6%对0.8%，I²： 40.9%， RR 0.86 [95% CI 0.73 至 1.01]， p = 0.06 使用固定效应模型， RR 0.86 [95% CI 0.69 至 1.09]， p = 0.21 使用随机效应模型） （图5，组 B）。

还检查了ARBs累积暴露与前列腺癌和乳腺癌风险之间的关系，这两者均未显示出任何显着相关性（前列腺癌的p=0.27，所有3种方法的乳腺癌p=0.71）。

综上，癌症风险随着ARBs累积暴露的增加而增加。癌症的超额风险在暴露于最大日剂量的ARB约3年后开始出现。同样的关系也适用于肺癌，这种风险在暴露2.5年后变得具有统计学意义。超额风险与患者是否接受背景血管紧张素转换酶抑制剂治疗以及试验是安慰剂还是非安慰剂对照无关。这项分析首次表明，ARBs的癌症（特别是肺癌）风险随着这些药物的累积暴露的增加而增加。长期使用ARB的癌症风险过高，对公共卫生有影响。

原文来源：

Ilke Sipahi, et al.Risk of cancer with angiotensin-receptor blockers increases with increasing cumulative exposure: Meta-regression analysis of randomized trials.

PLOS ONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0263461 March 2, 2022.