脂蛋白E（APOE）基因是迄今为止散发性阿尔茨海默病（AD）最大的遗传风险因素。尽管近三十年前就对其进行了鉴定和定性，但该基因影响散发性AD发病和进展的机制仍未完全确定。

有两种等位基因值得关注：ε4等位基因大大增加了散发性AD的风险，而ε2等位基因提供保护或复原力。 编码的蛋白（脂蛋白E[apoE]）参与脂蛋白的运输和代谢。在外周循环中，apoE与富含甘油三酯的脂蛋白颗粒（乳糜微粒和极低密度脂蛋白）结合。尽管它被注释为散发性AD的因果遗传变体，但确定潜在机制和治疗潜力仍然难以捉摸，是人们相当感兴趣的话题。

由于淀粉样β（Aβ）是家族性和散发性AD发病机制中许多假设的核心，APOE和散发性AD之间的关系主要是在Aβ积累和清除的背景下进行研究。 体外研究表明，APOE通过与小胶质细胞7和其他神经细胞的相互作用在清除Aβ方面发挥间接作用。尽管有证据表明APOE与Aβ有关，但尚未确定明确的机制。

作为脂蛋白和脂质运输的关键成分，APOE变体在散发性AD发展中的一个合乎逻辑的作用是通过对脂质代谢的扰动。 全面的核磁共振（NMR）脂蛋白分析显示，APOE ε4导致几乎所有脂蛋白亚类的轻微增加，而APOE ε2导致脂蛋白谱更强的变化。在中枢神经系统中，apoE是最丰富的脂蛋白，在脂质运输和胆固醇平衡中发挥重要作用。 尽管脂蛋白是脂质的主要载体，并且在AD背景下被更广泛地研究，但有人提出脂质代谢--由负责合成、相互转化和分解组成脂蛋白颗粒的两亲小分子以及细胞膜的复杂脂质代谢途径所代表--在AD发病机制中起着更关键的作用。 APOE变体的影响似乎温和地改变了外周脂质代谢物与AD的关联强度。这些发现共同支持了脂质代谢、APOE基因型和AD风险之间的潜在关系。

零星的AD是人类特有的复杂疾病，只有通过我们相对较长的寿命和较高的认知功能才能体现出来。由于该领域缺乏大型人类研究，APOE基因型、循环脂质代谢物之间的关联以及与散发性AD风险的关系还没有被详细研究。

藉此，澳大利亚皇家墨尔本医院的TingtingWang等人，在三个大型队列中研究了血浆脂质种类和APOE基因型之间的关联。

他们对三个独立的队列（澳大利亚影像、生物标志物和生活方式[AIBL]旗舰研究，n = 1087；阿尔茨海默病神经影像倡议[ADNI]1研究，n = 819；以及Busselton健康研究[BHS]，n = 4384）进行了脂质体分析，并定义了APOEε2和ε4与569种血浆/血清脂质之间的关联。中介分析定义了由血浆/血清脂质种类介导的APOE基因型的治疗效果比例。

他们发现：共有237种和104种脂质分别与APOE ε2和ε4相关。

其中68种（ε2）和24种（ε4）与流行的阿尔茨海默病有关。

单个脂质种类或APOE基因型的脂质组模型分别介导了高达30%和10%的APOE ε2和ε4治疗效果。

该研究的重要意义在于发现了：血浆脂质种类介导了APOE基因型对阿尔茨海默病的治疗效果，因此可视为一个潜在的治疗目标。

原文出处：
[Wang T, Huynh K, Giles C, et al. APOE ε2 resilience for Alzheimer’s disease is mediated by plasma lipid species: Analysis of three independent cohort studies. Alzheimer’s & Dementia. Published online January 25, 2022:alz.12538. doi:10.1002/alz.12538](https://doi.org/10.1002/alz.12538)