帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，大约2%的60岁以上的人受到影响。PD的临床特征是运动症状，如僵硬、静止性震颤、运动迟缓和姿势不稳，但对影响症状恶化的因素知之甚少。 帕金森病的神经病理特征是黑质下丘的多巴胺神经元的丧失。虽然几十年来，遗传因素对帕金森病风险的影响不断积累，但对表观过程及其在帕金森病病因学中的作用的研究仍不完整。


也有越来越多的证据表明，环境及其与遗传变异和易感性的相互作用在增加PD风险方面起着作用，其中一些可能是通过影响蛋白质表达水平的表观遗传机制。例如，涉及胞嘧啶核苷酸甲基化的表观遗传过程可以抑制基因转录为蛋白质。

表观遗传突变先前已被证明是生物衰老的有用生物标志物，而生物衰老又可能有助于神经退行性疾病的风险和进展。基于整个基因组的甲基化模式在生物机制中发挥作用，从而导致衰老和疾病风险的假设，研究人员已经进行了全表观遗传体关联研究（EWAS），将区域映射到感兴趣的特征。EWAS方法的前提是有限数量的基因的表达水平是疾病风险的主要驱动因素，可能是由环境因素介导的。

例如，Chuang等人在血液和唾液中分别发现了82个CpG和5个CpG，与对照组相比，PD病例的甲基化程度过高或过低。


补充性的工作表明，甲基化水平的全面失调，而不是特定位点的甲基化水平的变化，是导致衰老、早产或癌症等结果的重要驱动因素。最近，一种被称为SEM（随机表观遗传突变）的方法被认为是量化特定基因组位点失调的方法。SEM反映了表观遗传维持机制故障的积累（随机突变），SEM的数量随着年龄的增长而呈指数增长。作为该指标在早期工作中的适用性的一个例子，我们将所有甲基化位点的SEM状态聚集成一个全基因组的分数，我们称之为EML（表观遗传突变负荷），以研究甲基化水平和生物钟之间的关系。 此外，我们还设计了一个新的措施，称为EMLpD，它纯粹由甲基化位点组成，这些位点映射到先前与PD风险相关的一组策划基因。

藉此，美国UCLA的Gary K. Chena等人，评估了EMLgenome和EMLpD分数是否与PD风险、运动症状进展和/或死亡时间有关。

他们采用Logistic回归和Cox比例危害回归来评估EML与几种结果之间的关联。该分析是基于帕金森病、环境和基因（PEG）研究中的568名帕金森病患者和238名对照者，他们的血液甲基化数据是可用的。

他们发现：PD发病与EML在所有基因（OR=1.90；95%CI 1.52-2.37）和PD相关基因（OR=1.87；95%CI 1.50-2.32）中存在关联。

EML还与运动性UPDRS检查最低得分35分的时间（OR = 1.28；95%CI 1.06-1.56）和死亡时间（OR = 1.29，95%CI 1.11-1.49）有关。

对PD相关基因的分析仅显示了五个与PD风险相关的高SEM密度的基因内热点。

该研究表明：在一般情况下，PD患者的甲基化失调是富集的，特别是在五个PD相关基因中。EML也可能与PD患者的死亡时间和运动症状的进展有关。

原文出处：
Chen GK, Yan Q, Paul KC, et al. Stochastic Epigenetic Mutations Influence Parkinson’s Disease Risk, Progression, and Mortality.