背景：狼疮肾炎(LN)是由自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(SLE)引起的肾脏炎症。LN是SLE患者的主要表现之一。约60%的患者会出现这种情况，约20%的患者会进展到终末期肾病(ESRD)。霉酚酸酯(MMF)、钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)和类固醇联合治疗可产生互补作用，并将毒性降至最低。与静脉注射环磷酰胺(IVCY)和类固醇药物相比，这种疗法被推荐作为LN的初始治疗，具有更好的疗效和更彻底的疾病缓解。

   为了研究联合治疗的分子和细胞机制，对LN小鼠模型进行了全面的转录组分析。MRL/lpr小鼠单独给予MMF，他克莫司或强的松作为单药治疗，或三联用药。LN小鼠肾脏基因表达谱揭示了联合治疗与单一治疗相比的叠加性和协同作用的潜在机制。45个联合治疗方案调控的下调基因之一是caspase-1。它被炎性小体激活，炎性小体是由NLRP3、前caspase-1和凋亡相关斑点样蛋白(ASC)组成的多蛋白寡聚体，具有整合的caspase亲和域。NLRP3/ASC/caspase-1炎症小体是LN发病机制的关键因素。NLRP3炎症小体通过激活caspase-1，启动促炎细胞因子如IL-1b的产生，从而引发自身炎症性疾病，IL-1b已知可导致LN足细胞功能障碍。

目的：霉酚酸酯、他克莫司、类固醇联合治疗狼疮性肾炎(LN)疗效确切。与单一疗法相比，联合疗法独特地下调了caspase-1的表达，后者可以裂解Gasdermin D(GSDMD)，并确定为细胞焦亡的执行者。因此，我们研究了联合治疗是否能够抑制caspase1/ gsdmd介导的LN细胞焦亡。

方法：采用免疫组织化学染色和免疫印迹法检测人和小鼠LN肾组织中GSDMD的表达和活化情况。分离MRL/lpr小鼠原代足细胞，用LPS+ATP孵育，并用单一或联合处理。在MRL/LPR小鼠和人标本上观察联合治疗对caspase-1/GSDMD诱导焦亡的抑制作用。应用FAM caspase-1试剂盒和流式细胞仪检测焦亡。分析外周血下垂与系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLEDAI)的相关性。

结果：LN患者和小鼠肾组织标本中GSDMD的表达水平和裂解程度均显著升高。在培养的足细胞中，联合处理显著抑制NLRP3和caspase-1的激活，并降低GSDMD的N-末端水平。联合疗法通过抑制caspase-1/GSDMD介导的人类和MRL/LPR小鼠的焦亡来抑制疾病进展。外周血中Caspase1/PI阳性细胞数与SLE-DAI呈正相关。完全缓解组和部分缓解组caspase1/PI阳性细胞数较治疗前明显减少。GSDMD衍生抑制剂AC-FLTD-CMK可阻止LN的发展。

结论：联合治疗在体外和体内抑制caspase-1/GSDMD介导的焦亡并延缓疾病进展。

原文出处：Cao H,  Liang J,  Liu J,et al.Novel Effects of Combination Therapy Through Inhibition of Caspase-1/Gasdermin D Induced-Pyroptosis in Lupus Nephritis.Front Immunol 2021;12