目的：该研究旨在了解转录辅因子Yes相关蛋白(Yap)在类风湿关节炎(RA)的滑膜成纤维细胞(SF) 致病性转化成具有侵袭性并导致关节破坏的分子途径中的作用。

     方法：通过免疫染色和qRT-PCR分析来自RA患者和抗原诱导性关节炎(AIA)小鼠的滑膜。使用Pdgfrα-CreER和Gdf5-Cre小鼠靶向SF，与用于细胞追踪的荧光报告基因和用于条件性Yap消融的Yap-flox小鼠交叉。通过流式细胞术分析成纤维细胞表型，通过组织学评估关节炎严重程度。使用Yap-Tead报告细胞检测Yap激活和通过邻近连接法检测Yap-Snail相互作用。使用基质胶涂层的transwells分析SF侵袭性。

      结果：Yap、其结合伴侣Snail和下游靶结缔组织生长因子在增生的人类RA和小鼠 AIA滑膜中上调，在SF中检测到Yap，但在巨噬细胞中未检测到。谱系追踪显示在AIA 期间表达Pdgfrα的SF多克隆扩增，其中Gdf5谱系SF亚群的主要扩增从胚胎关节间带下降。Gdf5谱系SF显示Yap表达增加，并呈现出侵蚀性表型（podoplanin+Thy-1细胞表面抗原-），侵入软骨和骨骼。Gdf5谱系细胞中条件性消融Yap或表达Pdgfrα的成纤维细胞可改善AIA。白细胞介素 (IL)-6，但不是肿瘤坏死因子α(TNF-α)或IL-1β，Jak依赖性激活Yap并诱导Yap-Snail相互作用。Yap敲低可防止IL-6激活或Snail过表达诱导的SF侵袭性，显示Yap在RA SF转化中的关键作用。

    结论：这些研究结果揭示了炎症性关节炎中致病性SF中的IL-6-Yap-Snail信号通路。

出处：

Symons RA, Colella F, Collins FL, et al. Targeting the IL-6–Yap–Snail signalling axis in synovial fibroblasts ameliorates inflammatory arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2022;81:214-224.