强直性脊柱炎(AS)是最常见的风湿性疾病之一，可引起骶髂关节、髋关节、膝盖和脊柱关节的全身炎症和不可逆转的关节炎。免疫细胞的异常激活被认为是AS的主要原因之一，但AS疾病的潜在机制和分子调控机制尚未得到充分的研究。因此，仍有必要详细阐明AS炎症进展的分子机制。

     研究表明，巨噬细胞在许多风湿病中充当炎症介质，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎(RA)。巨噬细胞通常分为促炎巨噬细胞(M1)和抗炎巨噬细胞(M2)。M1巨噬细胞被认为是活化的巨噬细胞，是AS的共同特征，参与骨形成、细胞因子的产生和T细胞激活。因此，有必要进一步探讨AS中巨噬细胞活化的机制。

     环状RNA(CircRNA)是众所周知的，因为它通过在连接点连接3‘和5’末端而形成共价环结构。大量研究表明，CircRNA在各种风湿性和炎症性疾病中存在差异表达和功能，如骨关节炎(OA)、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。作为一种竞争的内源性RNA(CerNA)，CircRNA可以作为miRNA的海绵，调节miRNA相关的生物学过程。不幸的是，关于CircRNAs在AS中的表达谱和潜在的CERNA机制的报道很少。

     越来越多的数据表明，共刺激分子在调节免疫细胞之间的相互作用方面至关重要。其中，OX40/OX40L轴对CD4+T细胞活化至关重要，针对OX40/OX40L的靶向治疗正在进行中。活化的CD4+T细胞是滑膜炎和吻合炎的主要效应细胞，最终导致AS患者不可避免的骨骼和关节损伤。基本上，在OX40/OX40L结扎后，NF-kappa B和Akt/PI3K通路都被激活，导致存活时间延长和细胞因子分泌增加。雅克敏等人。研究发现，OX40/OX40L轴下调了SLE患者T细胞中Foxp3的表达，削弱了调节性T细胞(Tregs)的抗炎作用。尽管OX40/OX40L轴在许多自身免疫性疾病中的功能已被阐明，但OX40/OX40L轴在AS中的分布尚未见报道。

     在本研究中，我们通过CircRNA测序揭示了AS患者外周血单个核细胞(PBMC)中CircRNA的差异表达谱。我们对AS中差异表达的CircRNA进行了筛选，证实hSA_CIRC_0000652表达上调，有可能成为疾病进展的生物标志物。HSA_CIRC_0000652在功能上促进巨噬细胞的增殖和细胞因子的产生，并抑制细胞凋亡。通过双荧光素酶分析和核糖核酸下拉实验，我们证实hSA_CIRC_0000652通过与hSA-miR-1179结合并调节OX40L而发挥竞争内源性RNA(CERNA)的作用，OX40L是一种共刺激分子，在AS患者中呈上调表达。结果表明，hSA_CIRC_0000652通过OX40/OX40L相互作用，加重了CD_4~+T细胞与巨噬细胞共培养体系的炎症反应。

     结果提示，hSA_CIRC_0000652在强直性脊柱炎患者体内表达上调，可能是巨噬细胞的促炎因子，并可能通过海绵粘附作为OX40/OX40L的正性调节因子。

文献来源： Song M,  Gao J,  Yan T,Hsa_circ_0000652 Aggravates Inflammation by Activation of Macrophages and Enhancement of OX40/OX40L Interaction in Ankylosing Spondylitis，Front Cell Dev Biol 2021;9