直接口服抗凝剂（DOAC）艾多沙班可用于预防房颤（AF）患者的卒中和系统性栓塞事件（SEE）。ENGAGE AF-TIMI 48是目前规模最大（21，105例患者）、随访时间最长的（平均2.8年随访）的随机临床试验，比较了DOAC和华法林治疗AF患者的疗效和安全性。患者被随机分为每天一次华法林（目标INR为2.0-3.0），高剂量艾多沙班（HDER 60 mg）或低剂量艾多沙班（LDER 30 mg）治疗。对于任一艾多沙班组的患者，若肌酐清除率（CrCl）< 50 mL/min、体重≤60 kg或同时服用强效P-糖蛋白抑制剂时，剂量减半。该研究的主要终点是净临床结局（NCO），定义为卒中/SEE、严重出血或全因死亡的复合终点。

由于基线特征范围内的不同临床事件发生率，本分析的目的是评估不同亚组患者中的风险-获益情况，特别是在高危AF患者中。除了考虑个体风险因素的影响外，确定多个风险因素综合影响的多变量分析能帮助识别可从新疗法中获益最多的亚组患者。这些基于基线特征的预测方法旨在检验随机对照实验中治疗效果的异质性，并将风险建模方法整合到医疗决策中。

研究方法

将纳入分析的“高危”亚组定义为：1）是否已被确认为AF不良事件的危险因素，或具有较高的临床相关性，2）在同行评审期刊最初发表的 ENGAGE AF-TIMI 48试验的二次分析中曾被描述过，3）华法林组NCO发生率显着高于相应的非高危补充亚组（Log Rank P<0.05）。根据这一定义，既往发表的一些亚组没有包括在内，如性别、糖尿病或肝病。

所有分析都是在意向人群中进行，包括随机分组后的首次事件、无论是否使用研究药物。在安全人群中分析主要出血事件（所有服用至少1剂研究药物的患者）。使用Cox比例风险模型计算艾多沙班与华法林在每个亚组中的HR及95%CI。将患者分为4组：1）0-1个高风险因素，2）2个高风险因素，3）3个高风险因素，4）≥4个高风险因素；在多变量风险分层分析中计算华法林、HDER 和 LDER组中每个结局的年化事件发生率。

研究结果

符合高危定义的12个亚组包括：1）老年（≥75岁）；2）跌倒风险增加的患者；3）中度肾功能不全（CrCl 30-50 ml/min）；4）既往有脑血管疾病；5）单抗血小板治疗（SAPT）；6）未使用维生素K拮抗剂（VKA）治疗；7）有心衰史；8）瓣膜性心脏病（VHD）；9）恶性肿瘤；10）既往冠状动脉疾病（CAD）史；11）亚裔（AR）；12）极低体重（<55 kg）。图1显示了华法林组主要NCO的年化发生率；表1显示了3个治疗组中每亚组的分布情况；图2显示了HDER与华法林对NCO的相对疗效。

图1. 华法林组净临床结果的年化事件发生率（%）

表1. ENGAGE AF-TIMI 48试验中华法林、高剂量艾多沙班和低剂量艾多沙班组的基线特征

图2. 高剂量艾多沙班与华法林在高危亚组中的净临床结局

老年

在ENGAGE AF-TIMI 48试验中，8474例（40.2%）患者在随机分组时年龄>75岁。在华法林组中，与非老年群体（中位年龄66岁）相比，老年群体（中位年龄79岁）的NCO发生率显着较高（11.2% vs. 6.2%，P<0.001）。在老年群体中，与华法林相比，HDER显着降低NCO发生率（HR 0.87，95%CI 0.79-0.97），与非老年群体相比效果一致（HR 0.91，95%CI 0.82-1.02，P交互作用=0.55）。

跌倒风险

在随机分组时，900例（4.3%）患者有跌倒风险。与华法林组无跌倒风险的患者相比，有跌倒风险的患者NCO发生率显着更高（14.0% vs. 7.9%，P<0.001）；HDER与华法林之间的NCO发生率在有跌倒风险增加（HR 0.96，95%CI 0.73-1.27）或没有跌倒风险增加（HR 0.89，95%CI 0.82-0.96）的患者中是一致的（P交互作用=0.60）。

肾功能不全

肾功能不全是AF患者血栓栓塞和出血的危险因素。在随机分组时，4074例（19.3%）患者出现中度肾功能不全。根据设计方案，这些患者接受了50%剂量的艾多沙班（HDER患者从60 mg减少到30 mg，LDER患者从30 mg减少到15 mg）。在华法林组，中度肾功能不全患者的NCO发生率显着高于CrCl>50 mL/min患者（13.4% vs. 7.0%，P<0.001）。在中度肾功能不全的患者中，与华法林相比，HDER可显着降低NCO发生率（HR 0.86，95%CI 0.75-0.98），与CrCl>50 mL/min的患者效果相似（HR 0.91，95%CI 0.83-0.99；P交互作用=0.49）。

脑血管事件史

有卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史的患者再发缺血性事件和出血的风险增加。在华法林组中，与既往无缺血性卒中或TIA的患者相比，发生NCO的风险显着更高（9.7% vs. 7.5%，P<0.001）。在既往有（HR 0.84，95%CI 0.74-0.96）和没有（HR 0.92，95%CI 0.84-1.00）缺血性卒中或TIA的患者中，HDER与华法林的主要NCO风险降低相对一致（P交互作用=0.32）。

单抗血小板治疗

同时使用抗凝剂和抗血小板药物的患者管理是具有挑战性的，因为这两种疗法都增加了出血的风险。在ENGAGE-TIMI 48试验中，4912例（24.7%）患者在3个月时接受了SAPT，其中92%为阿司匹林。在华法林组中，与未同时使用SAPT的患者相比，发生NCO的风险显着升高（9.5% vs. 6.5%，P<0.001）。在使用SAPT的患者中，与华法林相比，HDER显着降低NCO发生率（HR 0.82，95%CI 0.71-0.95）；与没有同时使用SAPT的患者相比，两者效果一致（HR 0.89，95%CI 0.81-0.98；P交互作用=0.35）。

未使用维生素K拮抗剂治疗

既往未接受过VKA治疗的患者发生不良结局的风险高于接受过VKA治疗的患者。未使用VKA定义为随机分组前连续使用VKA<60天，8663例（41.0%）患者在随机分组前未使用VKA。未使用VKA的患者使用华法林治疗的中位时间（INR 2-3）显着低于使用VKA的患者（64.6% vs. 70.8%，P<0.001）。在华法林组中，未使用VKA的患者与使用VKA的患者相比，初发NCO显着更高（8.9% vs. 7.6%，P=0.003）。在未接受VKA治疗的患者中，与华法林相比，HDER显着降低初发NCO（HR 0.82，95%CI 0.73-0.92）；这种获益甚至比接受过VKA的患者更有利（HR 0.95，95%CI 0.86-1.05；P交互作用=0.049）。

心衰史

AF和心衰并存可加重临床预后。在ENGAGE-AF试验中，2635例（12.5%）患者有严重的HF（NYHA III-IV级），这类患者的NCO发生率显着高于既往没有心衰的患者（9.7% vs. 7.6%，P=0.001）。在NYHA III-IV级的心衰患者中，HDER对NCO的影响与华法林相似（HR 1.00，95%CI 0.83-1.21），与非HF患者一致（HR 0.87，95%CI 0.77-0.98；P交互作用=0.22）。

瓣膜性心脏病

VHD常与AF共存，是心血管疾病发病和死亡的独立原因。基线时，2824例（13.4%）患者有明显的VHD病史。如前所述，中度或重度二尖瓣狭窄或机械心脏瓣膜的患者被排除在试验之外。在华法林组，VHD患者的NCO发生率显着高于没有VHD的患者（10.6% vs. 7.7%，P<0.001）。HDER与华法林对有（HR 0.96，95%CI 0.80-1.15）或没有（HR 0.88，95%CI 0.81-0.96）VHD病史的患者的NCO影响相对一致（P交互作用=0.41）。

恶性肿瘤

恶性肿瘤患者的抗凝治疗是复杂的，因为血栓形成和出血的风险均增加，并且经常需要侵入性操作。ENGAGE AF-TIMI 48试验排除了随机化时患有活动性恶性肿瘤的患者；然而，1153例（5.5%）患者在随机分组后被诊断为新发或复发的恶性肿瘤，最常见的是胃肠道、前列腺和肺部恶性肿瘤。在华法林组中，恶性肿瘤患者的NCO发生率是非恶性肿瘤患者的两倍多（19.2% vs. 7.5%，P<0.001）。恶性肿瘤患者HDER与华法林的HRs分别为1.05（95%CI 0.86-1.29）和0.88（95%CI 0.81-0.95），P交互作用=0.11。这些结果可能是由DOAC引起的胃肠道出血风险增高以及随后胃肠道恶性肿瘤的检出率增高所驱动。

冠心病

在ENGAGE AF-TIMI 48试验中，有4510例（21.4%）患者确诊为冠心病。在华法林组，与未确诊冠心病的患者相比，NCO发生率更高（11.3% vs. 7.3%，P<0.001）。HDER与华法林对冠心病患者NCO的影响（HR 0.91，95%CI 0.79-1.05）与没有冠心病（HR 0.89，95%CI 0.81-0.97）的患者相对一致（P交互作用=0.74）。

亚裔

在ENGAGE AF-TIMI 48试验中，2909例（13.8%）患者为亚裔，他们更常因低体重和/或CrCl减少而接受50%的艾多沙班减量治疗，从而降低艾多沙班浓度和抗FXa活性。在华法林组，亚裔患者的NCO发生率显着高于非亚裔患者（9.6% vs. 7.9%，P=0.005）。在亚裔患者中，HDER显着降低NCO发生率（HR 0.75，95%CI 0.62-0.92），而在非亚裔患者中降低程度相对较少（HR 0.92，95%CI 0.85-1.00；P交互作用=0.063）。

极低体重

关于DOACs在极低体重患者中的有效性和安全性数据有限。对ENGAGE AF-TIMI 48试验中1082例（5.1%）极低体重（<55 kg）患者与2153例（10%）中等体重（79.8-84.0 kg）患者比较（在体重极值范围内的艾多沙班浓度和内源性抗Xa因子活性），HDER的药代动力学和药效学特征是一致的。极低体重患者的NCO发生率显着高于中等体重患者（13.5% vs. 7.5%，P<0.001）。在极低体重患者中，与华法林相比，HDER显着降低了NCO发生率（HR 0.67， 95%CI 0.50-0.90；P=0.007）；而中等体重患者HR为0.89，95%CI 0.70-1.14；P交互作用=0.14。

LDER vs. 华法林

虽然LDER（30 mg，剂量减至15 mg）未被批准用于AF患者的临床应用，但这些结果提供了对高出血风险的AF患者使用低强度抗凝剂时的风险-获益数据。在ENGAGE AF-TIMI 48试验中，LDER的NCO发生率在所有高风险亚组中均低于华法林组；而在12个高风险亚组中共有8个达到统计学显着性（图3）。

图3. 低剂量艾多沙班与华法林在高危亚组中的净临床结局

多变量风险预测

华法林组NCO的风险随着危险因素数量的增加而增加：在0-1、2、3和≥4个危险因素的患者中，HDER的治疗效果分别为4.5%、7.2%、9.9%和14.6%（P-trend<0.001）（图4）。HDER与华法林在这四类风险患者中的治疗效果一致（交互作用P-trend=0.43）。然而，在高危人群中，与华法林相比，LDER有更大的潜在获益（交互作用P-trend=0.061）。由于风险因素较多的患者心血管事件发生率较高，HDER与华法林的绝对风险降低率在4类患者中从0.3%增加到2.0%（交互作用P-trend=0.065），LDER与华法林的绝对风险降低率从0.4%增加到3.4%（交互作用P-trend<0.001）。与华法林相比，在高危因素较多的患者中，HDER患者卒中/SEE的绝对风险降低更大（交互作用P-trend=0.011）。在不同风险因素的4类患者中，HDER与华法林在大出血绝对风险方面的差异是一致的（交互作用P-trend=0.24）；在风险因素较多的患者中，LDER与华法林在大出血绝对风险方面的差异显着降低（P-trend<0.001）。

图4. 艾多沙班（高剂量或低剂量）与华法林在净临床结局中的年化事件发生率（%）

研究结论

在ENGAGE AF-TIMI 48试验中，对12个高危亚组患者进行的分析结果表明，与华法林相比，HDER和LDER具有良好的净临床结局。由于对这些高风险亚组进行单独的大型随机临床试验是不切实际的，因此对目前规模最大的ENGAGE AF-TIMI 48试验进行二次分析有助于为具备这些风险因素的患者提供科学的临床决策信息。

原始出处：

Gencer B， Eisen A， Berger D，  et al. Edoxaban vs. Warfarin in High-risk Patients with Atrial Fibrillation： A Comprehensive Analysis of High-Risk Subgroups. Am Heart J. 2022 Jan 3：S0002-8703(21)00499-3. doi： 10.1016/j.ahj.2021.12.017. Epub ahead of print. PMID： 34990581.