肌萎缩侧索硬化 (ALS) 患者的延髓、手臂、腿部和/或呼吸功能受到多个方面的影响。 修订后的 ALS 功能评定量表 (ALSFRS-R) 是评估这些领域最常用的方法。  其总分已成为 ALS 临床试验中推荐的仅次于生存的主要疗效终点。 已经提出了类似的评分方法，例如 Rasch 总体 ALS 残疾量表， 或 Appel ALS 评分。 这些是什么分数的共同点是将各种症状概括为反映整体功能的总分。除了关于这些分数是否满足确切的心理测量或临床测量要求的讨论之外， 如果患者不认为这些症状具有同等重要性，则会出现一个更根本的挑战。

例如，并非所有出现症状的延髓部位的患者都会出现腿部症状，即使是在疾病的最后阶段。  事实上，大多数死于 ALS 的患者的 ALSFRS-R 总分高于0, 表明在疾病过程中可能永远不会出现某些症状。因此，从患者的角度来看，并非所有通过 ALSFRS-R 等评分评估的症状都具有同等重要性，患者可能会优先考虑某些症状。在群体层面，这可能会影响新疗法对患者的价值：尽管对 ALSFRS-R 总分有有益影响，但解决患者很少关心的症状的治疗是否真的有益，以及是否有益大于潜在风险。为了准确评估 ALS 新疗法的价值，需要综合考虑利弊，包括患者最关心的问题。  然而，目前的临床试验终点可能无法反映患者认为是最重要的，并且可能高估或低估新治疗的益处。因此，在本研究中，根据患者对功能域的偏好，为 ALS 随机对照临床试验提出了一个新的复合终点，从而权衡治疗效果与患者群体的实际需求。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）.

使用基于云的临床数据管理平台（Castor EDC，V.2021.2，https://www.castoredc.com）构建在线问卷。问卷由经过验证的自我报告版本的 ALSFRS-R.15 组成。它由十二个项目组成，可以分为四个领域：(1) 延髓；第1-3项，（2）精细运动；第 4-6 项，(3) 粗大运动；第 7-9 项和 (4) 呼吸功能；项目 10–12。 领域得分范围从 0 到 12，得分越高反映功能越好。在线问卷还补充了两个额外问题：“哪个领域最让您困扰？”和“想象一下您将接受一种延缓疾病进展的治疗；哪个域的延迟对您来说最重要？”。后者可以通过使用等级 1（最重要）到 4（最不重要）按重要性顺序排列四个域来回答，或者通过表明没有偏好（即所有域具有同等重要性）来回答。

患者意向获胜概率的示意图

最终，将所有接受治疗的患者与所有安慰剂患者进行比较。这会生成一个矩阵，其行数等于接受治疗的患者人数，列数等于安慰剂患者的人数。随后，计算获胜总数加上平局数的一半，从而得出实验组的 U 统计量，并且可以使用非参数 Mann-Whitney U 检验确定其显着性。为了说明我们队列中 患者偏好（PROOF ）和 ALSFRS-R 总分之间的差异，我们通过将数据集中的每位患者与遵循 PROOF 算法的所有其他患者进行比较来扩展比较。对于每个患者，我们计算他或她的分数（每次获胜 1 分，每次平局 0.5 分，每次失败 0 分）并相应地对患者进行排名。排名 1 的患者得分最低，反映了该队列的“总体输家”，而排名最高的患者反映了“总体赢家”。

433 名参与者的患者偏好存在很大差异。 大多数患者 (62.1%) 在评估治疗时更愿意优先考虑某些症状而不是其他症状。 PROOF 终点是通过将治疗组中的每位患者与安慰剂组中的每位患者进行比较来确定的，基于他们首选的功能域顺序。 PROOF 对所有成对比较进行平均，并反映与接受安慰剂的患者相比，接受治疗的患者在对他们最重要的领域有更好结果的可能性。 通过模拟，研究说明了纳入患者偏好如何提升或降低试验结果。

总之，PROOF 终点提供了对功能改善的平衡的以患者为中心的分析，可能有助于完善 ALS 新疗法的风险 - 收益评估。

van Eijk RPA, van den Berg LH, Lu Y Composite endpoint for ALS clinical trials based on patient preference: Patient-Ranked Order of Function (PROOF) Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 17 December 2021. doi: 10.1136/jnnp-2021-328194