别嘌呤醇是一种著名的黄嘌呤氧化酶抑制剂，用于降低血清尿酸已有50多年的历史。根据临床指南，该药物应用于治疗由高尿酸血症引起的并发症:频繁痛风发作，尿酸性关节病，尿酸性皮肤沉积(痛风石)和尿酸性肾病。虽然尿酸性肾病并未明确定义，但尿酸性结石和预防肿瘤溶解综合征引起的肾功能下降已是公认别嘌呤醇使用指征。 在临床实践中，对于在无症状或症状轻微的高尿酸血症患者中使用别嘌呤醇的仍无一致性，例如在很少痛风发作的患者中，痛风发作可以很容易地通过秋水仙碱，泼尼松龙或环氧合酶（COX）抑制剂进行治疗。高尿酸血症与心血管疾病发病率和死亡率相关，并可增加肾功能衰竭的风险。

黄嘌呤氧化酶抑制剂的临床指南在心血管风险升高或肾功能不全和其他无症状高尿酸血症的患者中尤其不同。最近发表的三项随机对照试验（RCT）进一步推动了这一讨论：非布索坦和别嘌呤醇在痛风和心血管疾病患者中的心血管安全性试验（CARES），非布索坦用于脑和心肾血管事件预防研究（FREED），以及非布索坦与别嘌呤醇在痛风患者试验中的长期心血管安全性（FAST）。CARES试验是一项大型（>4000例高尿酸血症和痛风患者）随机双盲临床试验，被分配到非布索坦的患者血清尿酸盐减少更多。然而与非布索坦相比，别嘌呤醇组的心血管死亡率显著降低。这一发现随后得到了大型队列现实生活观察数据的证实。 FAST试验是一项大型（>6000例痛风患者和至少一个额外的心血管危险因素）随机、开放标签、盲点、非劣效性试验，非布索坦在心血管死亡率、心肌梗死、卒中或综合结局方面不劣于别嘌呤醇，与先前发表的CARES试验的结果形成鲜明对比。FREED试验是一项随机试验，采用PROBE设计，在约1200名无症状高尿酸血症患者（年龄>65岁）中比较非布索坦和非非布索坦治疗。尽管在该试验中，非布索坦不影响心血管事件，但与常规治疗相比，非布索坦治疗组患者肾功能下降受到抑制。

关于别嘌呤醇在无症状或轻度症状性高尿酸血症患者中预防心血管事件的疗效数据的缺乏，促使本研究系统地回顾了别嘌呤醇与无治疗或安慰剂相比在高尿酸血症和正常或中度肾功能下降患者中预防心血管事件的疗效的文献。

研究选择过程的流程图显示在图1。最终，49篇出版物符合纳入标准，并进行了数据提取和质量评估（26篇RCT出版物，2篇交叉研究和21项观察性研究）。在几乎所有试验中，心血管事件都不是主要结局。因此，我们从这些试验中报告的不良事件中提取了心血管事件的数据。

数据综合—观察性研究

表1总结了心血管死亡率、心肌梗死、卒中的回顾性队列研究和病例对照研究的结果，以及心血管血管死亡率、心肌梗死和卒中的综合结局。

心血管疾病的死亡率

检索了三项质量足够高的队列研究，将当前使用者与未经治疗或以前治疗过的队列进行了比较。所有三项队列研究都有回顾性设计。来自同一组的两项小型研究（一项用于无痛风患者，一项用于痛风患者）观察到心血管和总死亡率的降低，仅在痛风患者中显着。 第三项研究的样本量要大得多，比较了使用者和非使用者，观察到心血管死亡率无显著降低，总死亡率显著降低。

心肌梗死

检索了四项具有足够质量的队列研究，这些研究将当前使用者队列与未经治疗或先前治疗过的队列进行了比较。所有四项研究均采用回顾性研究设计。在其中两项研究中，别嘌呤醇治疗与心肌梗死的剂量依赖性减少有关。另一项研究显示，别嘌呤醇治疗与疗效相关，但未分析与剂量的潜在关系。一项研究未显示对心肌梗死有任何益处，但对卒中、心肌梗死和心血管死亡率的综合终点有益。不幸的是，该研究未报道别嘌呤醇剂量。

检索了四项病例对照研究，研究了别嘌呤醇的使用与急性冠状动脉事件之间的关系。所有四项病例对照研究的质量都很好。De Abajo等人观察到，别嘌呤醇的校正优势比为0.52 (95% CI 0.33 - 0.83)(与无别嘌呤醇相比)。这一益处完全由男性（0.44;95%CI 0.25至0.76）推动，而女性缺乏益处（0.90;0.36至2.23）。仅在较高剂量（300mg或更高）和延长治疗持续时间（>180天）下观察到益处。Rodriguez-Martin等人也报道了类似的观察结果，无论是否存在痛风。Grimaldi-Bensouda等人还发现，使用别嘌呤醇的患者风险降低（调整后OR 0.73（95% CI 0.54- 0.99）。这些研究人员没有观察到剂量反应关系，但本研究中大多数（>70%）别嘌呤醇使用者仅使用200mg /天或更低的剂量。这些作者还调查了秋水仙碱与心肌梗死之间的关联，发现秋水仙碱没有相关的保护作用(调整后OR 1.17(0.70至1.93))。相反，Liao等人观察到处方别嘌呤醇患者的心肌梗死风险增加：调整后的OR 2.2（95%CI 1.7-2.7），在所有剂量水平下发生并随剂量增加。但Liao等人仅研究了年龄在65岁以上的患者。

中风

检索到六项质量足够高的队列研究，将当前使用者队列与未经治疗或先前治疗过的队列(表1)。所有研究都有回顾性研究设计。其中4项研究也报告了心肌梗死，其中1项研究仅报告了心肌梗死和卒中的综合预后。其中3项研究报告了别嘌呤醇的使用与卒中发生率之间存在显著的有益关联，另外3项则没有。 至于心肌梗死，MacIsaac等人报告了剂量依赖性：只有300mg/天或更高剂量与较低的卒中风险相关。一项研究仅报告了卒中结局，并在分析中观察到与别嘌呤醇相关的益处，该分析仅限于暴露持续时间至少为半年的患者。Larsen等人没有观察到别嘌呤醇的使用与卒中和心肌梗死的显著相关性，但与脑卒中、心肌梗死和死亡率的联合心血管转归有显著关联。

检索到一项病例对照研究，研究了别嘌呤醇治疗与缺血性卒中之间的关系。他们研究了14937例首次缺血性中风病例，并将他们与年龄和性别相匹配的对照组进行了比较。他们在分析中包括了别嘌呤醇的累积使用时间。他们对年龄进行了调整(尽管匹配，但对照组和病例之间略有不同)，并发现缺血性卒中的调整比值比的暴露依赖性降低：暴露<1年为1.12（1.04-1.21），1-3年为0.97（0.81-1.16），暴露超过3年为0.74（0.57-0.96）。

综合结果

只有两项具有足够质量的回顾性队列研究报告了这一综合结局。 Larsen等人观察到别嘌呤醇的使用与心血管死亡和事件发生率降低之间存在显着关联。不幸的是，他们没有研究别嘌呤醇剂量对这种关系的影响。Wei等人在一小群患者研究中表现出类似的趋势。有趣的是，在别嘌呤醇使用者组中，显示出别嘌呤醇剂量和心血管事件之间的显著联系(见表1)。

综上，本研究发现，与对照组相比，别嘌呤醇组的联合终点（风险比0.65 [95% CI] [0.46， 0.91];p = 0.012）和心肌梗死（RR 0.47 [0.27， 0.80];p = 0.01）的风险显著降低。别嘌呤醇对卒中或心血管疾病死亡率没有显着影响。在15项质量充分的观察性研究中，有1 / 3的研究报告别嘌呤醇与降低心血管死亡率有关，有6 / 8的研究报告了心肌梗死，有4 / 7的研究报告了卒中，有2 / 2的研究报告了合并终点。只有当别嘌呤醇治疗延长6个月以上，并且给予适当的别嘌呤醇剂量（300mg或更多/天）或达到血清尿酸盐浓度的充分降低（<0.36 mmol/l）时，才可观察到心血管益处。

研究意义及未来研究方向

目前的荟萃分析显示，使用别嘌呤醇治疗，肾功能保留的高尿酸血症患者(eGFR>30ml/min/.73 m2)合并心血管事件的发生率显著降低。然而，数据的质量存在显著的局限性，主要是由于其依赖于（可能不足的）不良事件报告，结果不精确。由于这些局限性，该荟萃分析的结果不支持其在常规心血管风险管理中的实施。另一方面，该分析为别嘌呤醇预防心血管事件的潜在疗效提供了重要信号。因此，对于别嘌呤醇在心血管保护中的应用，仍亟需提供高水平的试验证据。观察性研究数据提供了有关如何设计此类试验的重要信息。基于这项系统评价，我们强调需要一项设计良好的随机双盲安慰剂对照试验，以研究别嘌呤醇对心血管结局的益处。在该试验中，别嘌呤醇应以200-400mg的剂量给药，最好至少使用3年。此外，统计功效应足以检测出心血管事件至少减少25%。

原文来源：

Karel H. van der Pol,et al. Allopurinol to reduce cardiovascular morbidity and mortality: A systematic review and meta-analysis.

PLOS ONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0260844 December 2, 2021