背景:杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)是一种常见的遗传疾病，由于终身暴露于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)高水平，与冠心病(CHD)风险增加相关。人们目前做出巨大努力，以提高临床认可度，提高认识，并发现替代方案，以更有效地治疗HeFH患者。尽管多项研究显示，在HeFH患者中，亚临床动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的患病率增加，但在无症状HeFH患者中，心血管影像学的临床价值仍未达成共识。尽管HeFH被认为是一种高心血管风险疾病，但它也与极端的表型变异有关，这导致对疾病患病率和致病性的总体情况低估。虽然冠状动脉是HeFH疾病的主要致病区域，但其他风险因素同样可能涉及心血管区域。LDL-C水平的增加与微血管功能受损有关，这最终会导致心肌组织受损。目前还不清楚脂质积累是否对心肌结构性改变起作用。心血管磁共振(CMR)是通过影像序列对心脏腔进行形态功能评估的技术，以及通过晚期钆增强(LGE)和T1映射图像对心肌组织进行表征的参考技术。我们的目的是评估FH患者心肌纤维化的患病率。

方法:Cholcoeur研究(临床试验编号NCT02517944)是一项观察性前瞻性病例对照单中心研究。2014年10月至2017年6月期间，103名年龄在40至60岁(平均年龄49.24±4.66岁)的受试者(60名男性，43名女性)在心血管疾病预防中心连续登记。纳入标准:基因确诊HeFH，无缺血症状或心电图体征，无个人CHD病史。排除标准是没有健康保险、知情同意后拒绝、CMR禁忌症、怀孕、糖尿病、未控制的高血压。对照组受试者的年龄、体重指数(身体质量指数)、吸烟习惯相匹配。动脉高血压被定义为办公室收缩压(SBP)≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg和/或使用抗高血压药物。糖尿病被定义为空腹血糖(FPG)水平≥7.0mmol//或HbA1C>6 5%和/或降血糖治疗。吸烟被定义为在过去30天内至少吸过一支烟。肾小球滤过率(GFR)根据肾脏疾病饮食调整研究方程进行评估。还计算了患者的人体测量特征，如身体质量指数和体表面积。大剂量他汀类药物剂量定义为阿托伐他汀40或80mg/天，瑞舒伐他汀20或40mg/天，或辛伐他汀80mg/天。本研究在同一天进行临床和生物学测试，HeFH患者和对照组都接受了CMR检查。最终共招募72名无症状FH基因确认受试者(平均年龄49.24，年龄范围40 ~ 60岁)，与31名没有血脂异常的对照者，与年龄、性别、BMI和其他心血管危险因素相匹配。所有患者均接受CMR检查，包括影像、LGE、增强前后T1 值变化。计算心肌细胞外体积(ECV)和增强率(ERM =造影前后心肌T1的差值，在造影对心肌T1校正)。

结果:5例FH患者和对照组均无心肌内LGE (p= 0.188)。与对照组相比，Native T1和ECV无变化，对比后T1显著降低(430.6±55ms，476.1±43ms，p<0 001)，ERM升高(57.44±5.99 % vs 53.04±4.88，p=0.005)。此外，低对比度T1与黄色瘤的存在独立相关(HR 5.221 [1.04-26.28]，p= 0.045)。结合LGE、高Native T1和高ERM(定义为≥均数±标准差)在20.8%的HeFH患者中发现，而对照组为0%(p < 0.000，调整主要混杂因素后)。

表1 原发性高血压患者的临床特点。

图1 在5例患者中发现的晚期钆增强模式的图示。在幅度(a，b，c)和相敏(d，e)反转恢复图像中的短轴(顶行)和长轴(底行)视图。下基底动脉梗死(黑色箭头)的患者a出现缺血模式。非缺血型(白色箭头)包括心外膜LGE(患者b，c)和壁内或交界区LGE(患者d，e)。

表2 研究小组的心脏磁共振(CMR)参数。

图2 家族性高胆固醇血症患者的心脏磁共振改变。图中显示无症状HeFH合并心内膜下心肌梗死患者(上图)与健康对照组(下图)的CMR表现。通过LGE和T1映射，红色箭头指向受损区域。T1映射是CMR心肌纤维化的一种新测量方法，可以获得心肌的参数重建图像。每个像素的强度对应对应心肌体素的T1弛豫时间。晚期钆增强(LGE):纤维化组织内钆浓度增加，T1缩短，在CMR图像中表现为明亮的信号强度。CMR，心脏磁共振;杂合子家族性高胆固醇血症。

图3 研究人群的心肌组织特征，根据HeFH的有无进行分层。我们的目的是比较HeFH受试者(蓝色箱形图，N=72)与年龄和性别相似的对照组(红色箱形图，N=31)的T1映射标记。在此分析中只考虑非梗死段。我们发现在本地T1 (a)和ECV (c)中有相似的分布。HeFH患者与对照组相比，对比后T1 (b)较低，ERM (d)较高，表明间质空间扩大，提示间质纤维化。* p < 0.001; < 0.005。组间变量比较采用t检验。ECV,细胞外卷;ERM，增强率心肌。HeFH，杂合家族性高胆固醇血症。

图4 低对比后T1的临床相关因素

图5 总胆固醇负荷与CMR形态功能参数的关系。

结论:CMR揭示了HeFH患者心肌组织特征的早期变化，可以更好地理解和预防潜在的病理生理过程。

原文出处：

Gallo A,  Giral P,  Rosenbaum D,et al.Myocardial fibrosis assessed by magnetic resonance imaging in asymptomatic heterozygous familial hypercholesterolemia: the cholcoeur study.EBioMedicine 2021 Dec 01;74