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为了变成小蛮腰，天天提着一口气 为了穿上比基尼，吃草吃成沙拉精 天生丽质难自弃，可惜吃啥都不腻 努力，我要努力，我要变成万人迷 ——《燃烧我的卡路里》 这种「我又想吃东西，但是我还是很努力」的状态，估计是每个需要减肥的普通人的心声了。更加令人费解的是，有的人连「喝凉水」都能长胖，有的人却怎么吃都不胖，这其中有没有其他遗传学原因呢？ 2021 年 12 月 10 日，来自美国耶鲁大学医学院的 Tamas L. Horvath 团队，在 Science Advances 上发表了题为 Astrocytic lipid metabolism determines susceptibility to diet-induced obesity 的研究性论文，发现下丘脑星形胶质细胞脂质代谢决定饮食诱导肥胖的易感性，揭示了星形胶质细胞脂肪酸代谢在体重和葡萄糖稳态的中央控制中的新作用。 图片来源：Science Advances 研究背景 下丘脑脂质代谢与能量平衡的控制有关。已证明在下丘脑中，各种脂质途径通过调节外周器官的活动参与维持体重和食物摄入。然而，下丘脑脂质代谢的研究一直集中在特定的细胞核和神经元群，但尚未在其他细胞类型中得到很好的研究。 研究内容 高脂饮食诱导星形胶质细胞线粒体形态的变化 此前，研究者曾在下丘脑神经元中，发现线粒体动力学受全身能量状态的影响。所以，在本研究中，研究者首先检测了下丘脑星形胶质细胞中的线粒体参数是否受到高脂饮食喂养的影响。结果显示小鼠长期高脂饮食喂养，不仅会导致丘脑星形胶质细胞的线粒体形态改变，还会导致下丘脑星形胶质细胞数量减少、体积增大。更重要的是，小鼠高脂饮食下，下丘脑星形胶质细胞中的 Angptl4 mRNA 水平显著上调，提示 ANGPTL4 可能在其中发挥重要作用。 图片来源：Science Advances 星形胶质细胞 Angptl4 的缺失阻止饮食引起的肥胖 为了探究 ANGPTL4 在高脂饮食诱导的星形细胞线粒体适应中的作用，研究者构建了星形胶质细胞特异性 Angptl4 敲除小鼠（以下称为 Angptl4GFAP）。这些 Angptl4 敲除小鼠阻止高脂饮食引起的肥胖。与对照小鼠相比，高脂饮食没有引起 Angptl4GFAP 小鼠星形细胞线粒体形态的变化。 此前已经表明，下丘脑星形胶质细胞参与下丘脑、阿片黑素促皮质激素原（POMC）核周的适应性突触变化，并具有全身代谢影响。因此，接下来研究了上述星形胶质细胞线粒体的变化对 POMC 神经元的活动是否有影响。通过电子显微镜观察和电生理学分析，研究者发现 Angptl4GFAP 小鼠的 POMC 核周突触数量增加。此外，虽然高脂饮食诱导对照小鼠中 POMC 核周的神经胶质细胞表层增加，但这些变化并未发生在 Angptl4GFAP 小鼠的 POMC 神经元上。 图片来源：Science Advances 与 Angptl4GFAP 小鼠的 POMC 神经元的兴奋性增加一致，Angptl4GFAP 小鼠在高脂饮食时表现出食欲减退。此外，在高脂饮食时，Angptl4GFAP 小鼠也表现出改善的葡萄糖耐量和增强的胰岛素敏感性。总的来说，这些结果证明了，在高脂饮食喂养期间，星形胶质细胞 ANGPTL4 在控制下丘脑星形胶质细胞和神经元回路适应方面的关键作用。 图片来源：Science Advances Angptl4 调节星形胶质细胞中 Pparγ 的表达 PPARγ 是一种核受体，它控制参与脂质代谢和转运的基因表达。值得注意的是，研究者发现基底下丘脑中 ANGPTL4 和 PPARγ 的表达存在负相关，以响应能量状态的变化。研究者还观察到 Angptl4GFAP 小鼠在基底下丘脑中的 PPARγ mRNA 水平升高，这些结果表明高脂饮食下观察到的细胞水平和表观上的变化可能是由于 PPARγ 介导发生的。 图片来源：Science Advances 星形胶质细胞 Pparγ 缺失会增加对高脂饮食的易感性 为了进一步证实上述猜测，研究者构建了星形胶质细胞特异性 PPARγ 敲除小鼠（以下称为 PparGFAP）。Angptl4GFAP 小鼠在大脑的不同区域表现出增加的脂蛋白脂肪酶活性，以及参与基底下丘脑脂质代谢的不同蛋白质的上调，而 PparGFAP 小鼠则表现出参与脂质代谢和运输的基因表达降低。 与对照小鼠相比，PparGFAP 小鼠在高脂喂养下，胶质纤维酸性蛋白（GFAP，星形胶质细胞活化的标志物）水平升高，同时伴随着 POMC 细胞的神经胶质表层增加。相应地，PparGFAP 小鼠在 POMC 神经元核周上的突触数量较少。这提示在 PparGFAP 小鼠中的 POMC 细胞抑制性增加，导致这些细胞对高脂饮食的响应激活减少。 图片来源：Science Advances PparGFAP 小鼠的星形胶质细胞线粒体、细胞结构、输入组织和 POMC 神经元活性的上述变化，导致小鼠出现嗜食反应和肥胖表型。与高脂饮食的野生型小鼠相比，这些小鼠还表现出葡萄糖耐量和胰岛素敏感性受损，并且能量消耗降低。这提示 PparGFAP 小鼠在高脂饮食后出现肥胖表型，不仅是由于进食增加，同时也是由于能量消耗的减少。 图片来源：Science Advances 总结 本研究表明，星形胶质细胞特异性敲除 Angptl4，阻止了高脂饮食诱导的下丘脑星形胶质细胞的线粒体形态的变化，以及 POMC 核周的神经胶质细胞表层的增加，并防止饮食诱导的肥胖，同时增加了下丘脑 Pparγ mRNA 水平。相反，Pparγ 的星形胶质细胞特异性缺失，加剧了对高脂饮食的易感性，导致下丘脑回路完整性改变、食欲亢进和体重增加。 总之，本研究揭示了一种信号方式，星形胶质细胞脂质代谢通过这种方式影响下丘脑，控制进食、体重和全身葡萄糖调节，为治疗代谢紊乱提供了新的治疗靶点。

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参考资料：

[1]Varela L, Kim JG, Fernández-Tussy P, et al. Astrocytic lipid metabolism determines susceptibility to diet-induced obesity. Sci Adv. 2021;7(50):eabj2814. doi:10.1126/sciadv.abj2814