完整的认知功能需要脑血管健康和神经血管耦合，这确保了大脑活动增加时脑血流量和神经元葡萄糖摄取的增加。在老年人当中，长期脑灌注不足与轻度认知障碍（MCI）的发展密切相关，而这两者都是AD（阿尔茨海默病）的先兆；在AD患者的脑中，脑血管损伤的状况已被确认，该损伤可能会增加对缺氧、缺血和神经元退化的敏感性。来自神经影像学、直接神经病理学和动物模型观察的大量证据表明，由于微血管结构和内皮代谢功能障碍，脑血流自动调节功能随年龄的增长以及MCI和AD的进展而受损。

 

但目前尚不清楚脑毛细血管的形态学改变是否先于AD的神经变性，或者受到神经变性的影响。在AD认知障碍发生早期检查转录谱，可能会揭示神经变形之前的过程。近日，来自西奈山伊坎医学院的Haroutunian研究团队检查了MCI患者、AD不同严重程度阶段以及健康对照之间，多个大脑区域基因表达变化情况。研究发现，在AD发病前的多个皮质区域以及暴露于轻度间歇性缺氧的成年小鼠中，与脑血管内皮重塑过程有关的蛋白质亚群的基因表达上调。该发现强调了神经血管单元在认知和记忆中的重要性。

 

 

 

要点

 

 

1. 缺氧血管早期反应基因的激活是痴呆的前兆

2. 突触标记在阿尔茨海默病神经病理学建立之前减少

3. 缺氧训练诱导成年小鼠的脑血管重塑和人类类似

4. 脑血管重塑是预防痴呆进展的合理机制

 

MCI与正常对照组在神经元损伤标志物、突触囊泡释放、炎症上有差异

 

图1：蛋白免疫测定的分析结果

 

与对照组相比，Tau蛋白Thr231磷酸化显著增加（图1A），而PHF1 Ser396/404磷酸化和Tau蛋白水平没有变化。与对照组相比，可溶性Aβx-40和Aβx-42、不溶性Aβx-40和Aβx-42或Aβ低聚物水平没有明显变化。与在MCI中检测到的变化相反，严重AD患者的大脑显示出预期的AD神经病理学标志物的广泛变化。对神经变性的早期标志物的测量显示，在MCI/轻度痴呆组，脂蛋白C-III和A2M的蛋白水平不同（图1B），而在严重的AD中只有A2M和ApoE的蛋白水平不同。在炎症反应中，研究者测量了脑组织匀浆中细胞因子/化学因子蛋白的水平。CCL2/MCP-1、G-CSF和IL-8的水平在MCI/轻度痴呆和严重AD中都与对照组不同，而IL-12B、IL-6和IP-10的水平仅在MCI/轻度痴呆组与对照组相比有独特的不同（图1C-D）。

MCI患者大脑皮层中促血管生成的表达特征

为了在全基因组范围内研究MCI的转录组情况，研究者使用芯片组分析了12个不同的大脑皮层区域的基因表达变化。血管内皮和炎症相关的GO类别在上调基因中富集，而神经递质释放和突触相关类别在下调基因中富集。缺氧诱导因子、HIF1信号传导和胆固醇生物合成在上调基因中占比过高，而突触相关通路、神经传导和轴突引导在MCI下调基因中占比过高，这些发现表明，在MCI中，促血管生成的血管对缺氧的早期反应标志物和与小胶质细胞/巨噬细胞参与有关的促炎症信号升高，支持血管重塑过程和炎症修复过程激活的合理性。

 

图2：MCI中的基因表达变化

 

 

成年小鼠大脑皮层对轻度氧气紧张的早期和持久反应

为了确定轻度缺氧训练（MHT）对小鼠大脑的快速（4天）和持久（14天）的影响，研究者测量了HIF信号通路的表达：PI3K- Akt- mTOR途径、炎症和HIF基因，包括成年小鼠大脑的血管重塑标志物。

 

图3：MHT对HIF-和InsR-PI3K-Akt- mTOR的快速和持久的影响

 

与4天的缺氧反应相反，在MHT的14天后，Arnt和Vegfa的基因表达明显下降，表明HIF复合体亚单位基因表达的正常化和对成功训练的适应。

 

此外，在MHT的14天后，它们与神经元（Ncam1、Snap25）和小胶质细胞（Cx3cr1、Cd59b）标志物聚在一起（图3E）。许多血管特异性基因（Pecam1，Flt1，Icam1）被组织在一个单独的集群中，表现出对MHT的反应下降。

 

14天的MHT显示抗炎细胞因子的水平下降（图3C），而血管生成因子，粒细胞集落刺激因子的蛋白水平增加。与基因表达变化平行，VEGF蛋白水平在MHT 14天后在额叶皮层明显下降，与MHT的早期增加形成对比（图3A）。

综上，该研究的研究结果提出了一个综合假设，即脑血管重塑是MCI患者对氧张力的稳态反应的一个组成部分，也是痴呆症发展的重要前因。该假设与目前公共领域的非临床和临床发现一致。这些发现为未来新假设的产生提供了一个框架，以促进我们对血管重塑和缺氧耐受训练在防止 MCI 进展中的作用以及适应不良血管通透性与神经变性之间的关系的理解。

 

参考文献

 

Katsel P, Fam P, Tan W, et al. Engagement of vascular early response genes typifies mild cognitive impairment [published online ahead of print, 2021 Nov 10]. Alzheimers Dement. 2021;10.1002/alz.12481. doi:10.1002/alz.12481.