肺动脉高压 (PAH) 是一种破坏性疾病，由肺血管逐渐变窄和变硬引起，导致血管阻力增加，最终导致右心衰竭。尽管 PAH 是一种血管疾病，但多种血清生化分子失调。

根据欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会指南，PAH 分为5个主要组别。在西方国家，特发性 PAH (IPAH) 和先天性心脏病相关 PAH (CHD-PAH) 的发病率均较高。先天性心脏病相关的PAH (CHD-PAH) 占中国PAH总量的 50% 以上 - 这两种PAH亚型都被归入第 1 组PAH。在 IPAH、HPAH（遗传性PAH）或 CTD-PAH（结缔组织病相关PAH）中，疾病病因无法消除或完全正常化。由于 CHD-PAH 是由可抑制的触发因素诱导的，药物干预部分稳定了疾病进展，而完全正常化仍然是一项未完成的任务。与 IPAH、HPAH 或 CTD-PAH 相比，CHD-PAH 患者的预后似乎更好。在早期 CHD-PAH 中，PAH 特异性疗法可有效改善肺压和血管阻力；然而，在晚期或晚期，艾森曼格综合征的发展与持续的容量和压力超负荷有关，最终伴随着不可逆的血管重塑。

在过去的十年中，出现了一些关于 PAH 中脂质失调的报告。越来越多的证据表明PAH中细胞和全身脂质稳态的异常失调。代谢综合征已被确定为导致 PAH 的危险因素之一。PAH 患者还表现出与胰岛素抵抗和脂质代谢异常相关的特征。IPAH 的特点是高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 降低以及增加甘油三酯（TG）/ HDL-C比。此外，血清低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的降低被认为是 PAH 预后生物标志物，而升高 HDL-C 的水平通常会改善慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的疾病症状。此外，虽然没有报道与预后不良的关系，但 PAH 中的血清总胆固醇 (CHOL) 也降低。在这种情况下，胆固醇分子如 HDL-C、LDL-C 和 CHOL 的减少先前已在 CHD 患者中得到证实，这些因素尚未在 CHD-PAH 中进行研究。

众所周知，胰岛素抵抗和脂质代谢缺陷是导致 IPAH 和 HPAH 病因的因素。尽管一些基础和转化工作强调了 PAH 中的脂质异常，但尚未有研究证明 IPAH 和 CHD-PAH 中血清脂质的分布存在差异。在此，我们证明了这些 PAH 亚型的血清脂质变异性及其与心脏功能和其他血流动力学参数的关联。

研究方法及入选患者：

这是一项单中心回顾性研究。2014年6月至2019年12月，中南大学湘雅二医院心血管内科170例符合标准的PAH患者（包括各PAH亚型）纳入本研究。PAH 以前被定义为在没有升高的肺毛细血管楔压(15 mmHg) 和肺血管阻力的情况下，静息时平均肺动脉压(mPAP) 为 25 mmHg(PVR) > 3 森林单位 (WU)。自从第六届世界肺动脉高压研讨会（2018 年）提出更新的 PAH 血流动力学定义为 mPAP> 20 mmHg，且诊断毛细血管前 PAH 需要相关的 PVR 3WU 或更高时，我们在 CHD 患者中非 PAH 的 mPAP ≤ 20 mmHg。PAH患者被排除如下（图1）：（a）年龄<18岁；(b) 严重的肝或肾功能障碍（表现为丙氨酸转移酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）肌酐水平异常，超过正常上限3倍时）；(c) 合并以下任何一种疾病 - 糖尿病、 冠状动脉疾病、高血压或代谢综合症; (d) 其他与疾病相关的 PAH；(e) 服用抗血脂异常药物如他汀类药物或贝特类药物的患者。收集了详细的病史和人口统计数据，包括性别、年龄、身高、体重、体重指数和功能结果，例如超声心动图和右心导管插入术(RHC)，包括实验室功能结果。

图1，CHD-PAH和IPAH患者的选择。

IPAH 和 CHD-PAH 表现出不同的血清脂质分布

因为 PAH 疾病的严重程度受年龄、性别和 BMI 的影响，我们进行协方差分析，血清脂质由这些因素调整。我们还将利尿剂和其他药物视为一个因素，并相应地调整结果。我们的数据表明，与对照组或 CHD-nonPAH 相比，IPAH 中的 HDL-C、LDL-C 和 CHOL 水平降低（所有 P < 0.001）。与对照组相比，CHD-PAH 患者的 LDL-C（P = 0.001）和 CHOL（P < 0.001）较低，但 HDL-C 除外。我们还根据 WHO-FC 在这些 PAH 亚型中对血清脂质进行了差异分析。在 IPAH 中，与 WHO-FC II 相比，WHO-FC III 患者的 HDL-C 显着降低（P < 0.001），WHO-FC IV 患者的 HDL-C 进一步下降（P = 0.041）。在 CHOL 中观察到相同的趋势。WHO-FC III 患者的 CHOL 低于 WHO-FC II 患者（P = 0.011），WHO-FC IV 患者的 CHOL 低于 WHO-FC III 患者（P = 0.004）。与 WHO-FC II 和 III 相比，我们仅观察到 WHO-FC IV 患者的 LDL-C 降低，分别为 P < 0.001 和 P = 0.002。然而，在 CHD-PAH 中的任何 WHO-FC 中，这些都没有改变。

图2，不同多环芳烃亚型之间的血清脂质。

图3，血清 HDL-C、LDL-C、总胆固醇在 PAH 亚型中根据 WHO-FC 分类。

IPAH和CHD-PAH中血脂与RV功能的差异关联

接下来，我们在心脏功能和疾病严重程度的背景下研究血清脂质和 PAH 之间的关联。对于疾病严重程度和血液动力学评估，我们没有观察到IPAH 中HDL-C 与mPAP、mRAP 或 PVR之间的任何关联。然而，注意到 IPAH 中的 HDL-C 和 NT-proBNP 之间存在显着相关性，而 CHD-PAH 中则没有。此外，RV 功能读数，如三尖瓣环平面收缩偏移（TAPSE；r = 0.617，P < 0.001）、三尖瓣环平面收缩速度（S'；r = 0.325，P = 0.015）和右心室面积分数变化（RVFAC） ; r = 0.530, P < 0.001) 在 IPAH 中引起弱到中等的相关性。相比之下，这些因素中没有一个与 CHD-PAH 中的 HDL-C 有任何关联。

图 4，HDL-C、LDL-C 和 CHOL 与 IPAH 中的 NT-proBNP 弱相关至中度相关，但与 CHD-PAH 患者无关。

研究结论：

尽管肺动脉高压几十年来一直为人所知，但多种病因导致该疾病的不同亚型；因此，药物干预或疾病发病机制或进展的评估在临床上仍然是一个挑战。近年来，有一致的报道阐述了血清生化因素与 PAH 表型之间的显着相关性。然而，不同的疾病病因或 PAH 亚型是理解或验证任何这些生化因素的主要限制因素之一。一些广泛使用的生化因素，如红细胞分布宽度、氨基转移酶、肌酐和尿酸尽管在 IPAH 中对它们进行了优选的研究，但它们通常在所有 PAH 亚型中都升高。在本研究中，我们发现与右心功能相关的 IPAH 患者的所有类型的胆固醇，包括 HDL-C、LDL-C 和总胆固醇 (CHOL) 均显着降低。尽管 LDL-C 和 CHOL 在 CHD-PAH 中较低，但它们与疾病严重程度或心力衰竭无关。因此，我们得出结论，IPAH 和 CHD-PAH 患者表现出血清脂质的差异分布模式。

参考文献：

Chen J, Rathinasabapathy A, Luo J, Yang X, Luo P, Chen Y, Li Z, Li J. Differential serum lipid distribution in IPAH and CHD-PAH patients. Respir Med. 2021 Dec 3;191:106711. doi: 10.1016/j.rmed.2021.106711. Epub ahead of print. PMID: 34890866.