癌症免疫疗法的兴起为广大癌症患者带来了新的希望。其中，CAR-T细胞疗法已被证明是对抗血液类癌症的强大武器，但它们对抗实体瘤的效果要差得多，部分原因是一种被称为T细胞衰竭的过程。然而，在很大程度上，科学家们对T细胞衰竭过程的认知还不够，更多的分子细节仍有待进一步的阐明。

近日，美国宾夕法尼亚医学院 Carl June 团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表题为：An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction 的研究论文。

这项研究基于一个新的研究模型全面解析用于攻击胰腺肿瘤的CAR-T细胞的衰竭过程，他们观察到，模型中的CAR-T细胞衰竭过程与患者的T细胞非常相似。该模型还发现两种遗传调节因子——ID3和SOX4，在T细胞衰竭过程中发挥着重要作用，将它们沉默后将延长CAR-T细胞的效应时间。

CAR-T细胞，是将来自患者血液的天然抗感染和抗癌的免疫细胞T细胞在体外进行基因重编程，这种重编程改变了患者的T细胞，使之能够识别患者体内癌细胞上的抗原标记物。随后，再利用细胞培养技术扩增这些CAR-T细胞，并将其重新注入患者体内以攻击癌症。

自2017年以来，CAR-T技术已被美国FDA批准用于治疗某些淋巴瘤和白血病。令人兴奋的是，在许多情况下，CAR-T细胞在这些癌症处于晚期时也有良好的治疗效果，甚至完全治愈了癌症患者。

然而，当T细胞暴露在目标抗原下的时间过长时（大约几周），就会引发T细胞衰竭。也正由于T细胞衰竭现象的存在，CAR-T细胞对实体肿瘤形成的癌症没有那么有效，这种现象被认为是一种进化上的机制，可以防止这些强大的免疫细胞对身体造成过多的附带损害。

CAR-T细胞功在接受抗原刺激过程中逐渐出现衰竭现象

在这项新研究中，研究人员在实验室环境下开发了一个T细胞衰竭模型，以便更深入地研究它，希望找到逆转它的方法。他们将CAR-T细胞与一种叫做间皮素的细胞标记物（在胰腺和其他一些肿瘤的表面发现）结合，并将T细胞与表达间皮素的胰腺肿瘤细胞接触，持续四周。

在T细胞衰竭模型中，CAR-T细胞转变为NK样细胞

T细胞的反应是表现出典型的衰竭迹象，但也有之前研究中不明显的迹象。这些新的衰竭现象包括一些T细胞的身份改变，这样它们部分地恢复成一种免疫细胞类型——NK细胞，它被认为是T细胞的远亲。

与之相印证，研究团队也在癌症患者体内耗尽的CAR-T细胞中发现了同样的T细胞向NK细胞转变的迹象。

功能障碍CAR-T细胞的转录动力学

更重要的是，研究小组还观察到CAR-T细胞的衰竭伴随着两种蛋白质的水平激增，即ID3和SOX4，它们是免疫细胞中大量基因的主开关。进一步研究显示，将ID3和SOX4这两个T细胞衰竭开关沉默之后，可以让CAR-T细胞在长时间暴露于肿瘤细胞后仍然保持其肿瘤杀伤效果。

CAR-T细胞的衰竭伴随着ID3和SOX4表达量的激增

因此，这项研究指出了一种特定的策略，即抑制ID3和SOX4，这可能有助于CAR-T细胞更好地对抗实体肿瘤。

宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心主任、本研究的通讯作者之一 Regina Young 博士说道：“这些发现令人兴奋，不仅在于它们从本质上验证了我们基于细胞模型探索，CAR-T细胞生物学和持续改进免疫治疗方面的效用，还在于它们具有潜在的临床意义，使癌症患者受益。”

总的来说，这项发表于 Cell 的新研究表明，ID3和SOX4在T细胞衰竭中扮演着重要的角色，将其沉默敲除将指导下一代CAR-T细胞疗法的发展，更有效地对抗实体癌症！

原始出处：

Charly R. Good， et al. An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction. Cell， 2021.