低水平的全身性慢性炎症已成为脑老化个体差异的标志和潜在驱动因素。然而，尽管慢性炎症一直与痴呆症有关，调查非临床组外周炎症标志物的研究显示认知结果存在差异，并且还没有阐明大脑结构关联的大小和区域范围。

      这种不一致的原因之一是没有慢性炎症的标准生物标志物，到目前为止，许多研究都依赖于急性炎症的血液生物标志物，如C-反应蛋白(CRP)。这一方法的一个重要警告是假设高相蛋白水平处于基线炎症状态，而高相蛋白水平容易受到血浆浓度快速变化的影响。这在流行病学层面上带来了很大的干扰。很少有研究重复测量血清CRP或试图校正体内波动。更准确的反映可能来自表观遗传学方法：DNA甲基化(DNAm)图谱已在炎症性疾病和炎症相关疾病中被发现，理论上可以反映更稳定的炎性暴露水平。在与本研究相同的队列中，与血清CRP水平相比，CRP的DNAm替代物显示出更大的纵向稳定性和与认知功能更强的相关性。

      近日，有研究人员通过比较表观遗传和血清C反应蛋白生物标记物及其与神经影像和认知结果的关系，研究慢性炎症与认知老化的关系。

      在基线时，参与者(N=521)认知正常，大约73岁(男性=72.4SD=0.716)，搜集炎症、血管风险(心血管疾病史、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒和体重指数)和神经成像(结构和弥散磁共振成像)数据。基线炎症状态通过传统的外周炎症指标——血清C反应蛋白(CRP)和表观遗传学指标(CRP的DNA甲基化签名；DNAm CRP)进行量化。线性模型被用来检验炎症与大脑健康的关系；中介分析被用来询问慢性炎症、大脑结构和认知功能之间的关系。

 

与血清CRP相比，DNAm CRP与脑健康结局的相关性显著(平均6.4倍)强。 DNAm CRP与总脑体积(β=-0.197，95%CI[-0.2 8，-0.12]，pFDR=8.42x10-6)、灰质体积(β=-0.200，95%CI[-0.2 8，-0.12]，pFDR=1.66x10-5)、白质体积(β=-0.150，95%CI[-0.2 3，-0.0 7]，pFDR=0.001)相关。 DNAm CRP与全局和特定领域(速度、视觉空间和记忆)的认知功能呈负相关，大脑结构部分介导了这种CRP-认知关联(高达29.7%)，这取决于生活方式和健康因素。

      这些结果支持这一假设，即慢性炎症可能导致神经退行性脑变化，这是晚年认知能力差异的基础，并突显了DNA甲基化替代物在指示慢性炎症状态方面的潜力。

      这项研究提供了第二类证据，证明与血清CRP水平相比，CRP水平的DNA甲基化特征与脑健康结果的相关性更强。

文献来源：Conole ELS, Stevenson AJ, Maniega SM, et al. DNA Methylation and Protein Markers of Chronic Inflammation and Their Associations With Brain and Cognitive Aging [published online ahead of print, 2021 Nov 17]. Neurology. 2021;10.1212/WNL.0000000000012997. doi:10.1212/WNL.0000000000012997