帕金森病(PD)是第二大常见的神经退行性疾病，影响了1%的65岁以上的人口。PD症状通常随时间缓慢出现，早期最明显的症状为颤抖、肢体僵硬、运动功能减退和步态异常，晚期会发生认知和行为问题。此外，痴呆症在病情严重的PD患者中相当常见，超过三分之一的病例也会发生重性抑郁障碍和焦虑症。

虽然药物的开发日益进步，但目前的药物仍未满足减缓PD进展的需求。

尼洛替尼（Nilotinib）可以抑制BCR-Abl而被获批用于慢性粒细胞白血病的治疗。但近年来的动物研究却发现，尼洛替尼在PD动物模型中具有神经保护作用。这一发现激起了人们开发尼洛替尼以减缓PD进展的兴趣。

然而，尼洛替尼的安全性和耐受性仍未知。此前，尼洛替尼在PD治疗中的临床经验仅来自于一项小型的研究。随后，2020年报道了同一小组开展的一项2期临床试验结果，表明尼洛替尼在中度晚期PD中表现出可接受的安全性和耐受性，并对PD生物标志物起了改善作用，但对临床结果没有显著影响。

为此，美国西北大学与NILO-PD国际研究组的专家团队进行了一项多中心RCT研究，旨在评估尼洛替尼在参与者中的安全性和耐受性。

该研究是一项为期6个月、多中心、随机平行组、双盲、安慰剂对照的试验。患者招募时间为2017年11月20日至2018年12月28日，随访于2019年9月9日结束。该研究在美国25个临床中心进行。研究最初筛选了173名患者，其中48名患者拒绝，125名患者接受研究。最终，76名接受PD药物治疗方案的患者入组。

参与者以1:1:1随机接受安慰剂、150 mg尼洛替尼或300 mg尼洛替尼治疗，每日一次口服，持续6个月，随后进行2个月的非药物评价。

主要结果是药物的安全性和耐受性。次要结果包括PD残疾的变化（MDS-UPDRS评分第二部分OFF/ON）。探索性结果包括血清和CSF药代动力学特征，以及CSF多巴胺能生物标志物。

参与者的平均基线年龄为64.6岁，平均病程为9.9年。MDS-UPDRS第1-3部分OFF评分为66.4分，ON评分为48.4分，蒙特利尔认知评估（MOCA）评分为27.1分。在安慰剂、150 mg和300 mg臂中，接受指定剂量的参与者完成研究的人数分别为21人（84%）、19人（76%）和20人（77%），两种活性剂量的安全性均可接受。

其中最常见的停药原因是无症状的、剂量依赖性的淀粉酶、和/或脂肪酶的升高。在第1个月时，与安慰剂相比，尼洛替尼150 mg和300 mg都表现出更差的MDS-UPDRS-3 ON评分。但从基线到6个月，组间MDS-UPDRS-3 OFF的变化没有差异。脑脊液/血清比尼洛替尼浓度为0.2%～0.3%。没有证据表明CSF中多巴胺代谢物的治疗相关改变。

基于上述研究结果，研究人员认为，尼洛替尼具有可接受的安全性和耐受性，但低CSF暴露和缺乏生物标志物效应，加上疗效数据呈负面趋势，提示尼洛替尼不应该在PD中进一步测试。

参考文献：

Simuni T, et al. Efficacy of Nilotinib in Patients With Moderately Advanced Parkinson Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020 Dec 14:e204725. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.4725.