前 言

患者，男性，54岁，慢性病程；因“反复双下肢凹陷性水肿8月，加重伴行走困难半月”入院；既往“甲减”病史8月，规律服用“优甲乐”50ugQd治疗；“慢性浅表性胃炎、食管炎、肝囊肿、双肾结石（多发）、腹水（少量）、胆囊息肉（多发）”病史3月余。入院查体：T36.6 ℃，P70 bpm，R20次/分，BP117/79mmHg；身高168cm，体重63kg，BMI25.1kg/m2；双下肢重度凹陷性水肿，足背动脉搏动正常。

案例经过

现病史：患者8月余前无明显诱因开始出现双下肢凹陷性水肿，不伴有胸闷、胸痛、呼吸困难，无腹痛、腹胀、腹泻、恶心、呕吐，无血尿、泡沫尿，无表情淡漠、性格改变，遂就诊于当地医院，查甲功提示“甲状腺功能减退”，予“优甲乐”治疗后双下肢水肿较前减轻后出院，继续规律服用“优甲乐”补充甲状腺素。

出院后因双下肢水肿症状反复，先后4次就诊于当地医院，完善腹部CT检查发现腹部、盆腔少量积液，脾稍大，其余症状基本同前，予对症支持治疗，效果不满意。

半月前，患者双下肢凹陷性水肿进行性加重，伴有肢体乏力、行走困难，再次于当地医院住院治疗，效果欠佳，为求进一步诊疗就诊于我院内分泌门诊，拟“甲状腺功能减退症、水肿（查因）”收治入院。患者自起病以来，精神、睡眠、胃纳尚可，二便如常，体重变化不详。

入院后完善实验室检查：（表1）

表1患者主要的实验室检查结果

注：↓表示低于参考范围下限；↑表示高于参考范围上限；N表示参考范围内。

骨髓病理活检：送检骨髓活检组织，骨小梁间造血细胞与脂肪组织比例约为4：6，粒、红系及巨核系均可见，粒红比例约4：1，粒系可见各阶段细胞，巨核系数量增多，松散聚集，可见小巨核及单圆核巨细胞，结合免疫组化及特殊染色结果，未见确切白血病或淋巴瘤累及骨髓证据；

外周血流式细胞学检查：流式细胞术检测结果表明浆细胞占有核细胞总数约0.2%，其免疫表型为CD38++，CD138+， CD19+，CD56-，胞内免疫球蛋白Kappa/Lambda轻链呈非限制性表达。

辅助检查：

心脏彩超：静息状态下：左房增大，室间隔增厚，左室收缩功能正常，舒张功能减退，心包积液（少量）；心电图：窦性心律，肢体导连低电压，T波改变；

PET/CT：全身多发稍大、小淋巴结，部分代谢轻度活跃；双肺多发小结节，部分实性结节，部分磨玻璃结节，代谢未见异常；双肺炎症，双侧少量胸腔积液；少量心包积液；肝内多发囊肿，慢性胆囊炎，胆囊窝积液；大量腹水、腹膜炎；左精索区积液；部分空蝶鞍；透明隔增宽；全身皮下水肿；双侧第5肋、胸7椎体高密度影，代谢未见异常；椎体退行性变；动脉硬化。

最后诊断：POEMS综合征

治疗：入院后予“优甲乐25ugQd”补充甲状腺素，甲钴胺营养神经，补充白蛋白+利尿消肿等对症治疗，明确诊断后，予来那度胺10mg口服d1-d21+大剂量激素（地塞米松40mgd1/8/15）静脉滴注辅以利尿治疗。双下肢水肿、行走困难等症状好转，血小板水平降低、血钾水平恢复正常，患者诉症状较前明显好转，无特殊不适，予带药出院。

临床案例分析

1、反复双下肢凹陷性水肿：患者主诉及全身突出症状为反复双下肢凹陷性水肿，入院完善相关检查，排除肾性、心源性、双下肢动静脉血栓等病因，血清白蛋白降低水平与患者水肿情况不平行，予补充白蛋白、利尿等治疗后水肿症状可稍缓解，随后再次出现水肿加重。PET/CT示患者全身皮下水肿，考虑患者可能存在血管通透性升高所致水肿。

2、乏力、行走困难：患者半月前无明显诱因出现双下肢对称性乏力，伴有行走困难，请神经内科会诊后，怀疑多发性（周围性）神经病。

3、多浆膜腔积液：患者多次住院检查提示胸腔、腹腔、盆腔、心包等多浆膜腔均有积液，完善肿瘤筛查（血清肿瘤标志物、PET/CT检查）、结核相关检查，结果未发现肿瘤发生证据及结核感染相关证据。

4、多器官淀粉样变：患者入院后完善心脏彩超结果提示：静息状态下，左房增大、室间隔增厚、左室舒张功能减退，考虑为高血压心脏病改变。但患者否认高血压病史，未使用降压药物，入院血压为117/79mmHg，合并心包积液（少量），血清NT-ProBNP检测为阴性，排除心衰可能；心电图提示：窦性心律、肢体导连低电压，考虑患者可能存在部分心肌损伤（淀粉样改变可能性大）。肝、肾功能检查考虑肝肾功能不全，患者否认肝炎、肾脏病相关病史及家族史。考虑患者存在多器官损伤（多器官淀粉样改变可能性大）。

5、脾大：入院完善腹部、泌尿系彩超提示脾脏增大，未见门脉高压影像，无腹壁静脉曲张、恶心、呕吐、呕血等症状，血常规未见外周血3系减少，排除门脉高压所致脾大、脾功能亢进。考虑患者为脾大无法归类他处。

检验案例分析

患者血清蛋白电泳结果（图1）显示Gamma区蛋白所占比例明显升高，分析电泳条带图发现Gamma区存在3个蛋白峰（如图1箭头所示），为确定Gamma区蛋白峰组成成分，进一步对患者血清进行毛细管法免疫分型电泳（图2、图3），

将患者血清分别加入含有抗-IgA、IgM、IgG、IgD、IgE以及抗lambda轻链和抗kappa轻链抗体后进行电泳实验，结果提示：IgD、IgE电泳无条带（图3）；IgM泳道毛细管法免疫分型电泳图与其ELP图完全重合，提示血清中无明显IgM存在；

同样地，对比分析IgA、IgG及lambda、kappa轻链后，提示Gamma区蛋白峰的组成由左至右为IgA-lambda、IgG-lambda、IgG-kappa。为确定患者血液中游离轻链的水平及比例，进一步完善免疫比浊法测定血清游离轻链含量，结果证实血清中lambda、kappa轻链水平明显升高且比例正常（表1）；

患者体液免疫检查的结果显示IgA轻度升高（表1）；完善外周血流式细胞分析，提示胞内免疫球蛋白Kappa/Lambda轻链呈非限制性表达；为进一步了解患者骨髓是否存在异常改变，完善骨髓组织病理活检，结果提示未见多发性骨髓瘤征象；

进一步完善尿蛋白成分分析，使用免疫比浊法分析尿液中蛋白质成分，结果提示尿中游离lambda、kappa轻链水平升高，其余蛋白成分未见异常，结合患者肾功能生化检查、血常规及尿常规检查，考虑患者为CKD-3期、CKD贫血，

虽存在肾功能不全，但无明显蛋白尿，尿蛋白中未见明显升高的白蛋白、beta-2微球蛋白等分子量不同的蛋白，提示尿蛋白排泄率正常，而尿液中升高的lambda、kappa轻链属于溢出型尿蛋白，提示患者血清中lambda、kappa水平异常并非由肾功能不全所致。

结合肝功能生化结果及性激素水平检测结果，分析患者肝脏合成、代谢及雌激素灭活功能虽有不同程度异常，但其前清蛋白水平未见明显降低，凝血功能基本正常，提示患者虽有轻度肝功能不全但肝脏合成能力尚可。

综合各项实验室结果，患者血液中存在单克隆IgA-lambda，并且IgG-kappa及IgG-lambda水平升高，暂排除系肝肾功能不全所致血清球蛋白反应性升高或排泄障碍。

血清球蛋白及游离轻链定量检测实验证实血清中免疫球蛋白及游离轻链水平升高，因患者除IgA-lambda水平升高同时有IgG游离轻链水平升高，因此血清中未见游离轻链kappa/lambda比值异常；外周血流式细胞学检查及骨髓病理活组织检查未见异常结果（排除多发骨髓瘤可能），根据血清蛋白免疫分型固定电泳结果仍提示患者可能存在克隆性（单克隆或多克隆性）浆细胞异常。

最后，结合患者临床表现、实验室检查及相关辅助检查，患者符合POEMS综合征的诊断条件：多发性（周围性）神经病、克隆性浆细胞紊乱、骨硬化、全身多处淋巴结无痛性肿大（Castleman病？）可能性大）、内脏器官肿大等，最终诊断为POEMS综合征。

图1 血清蛋白电泳检查报告

图2患者血清毛细管法免疫分型固定电泳图

图3 患者血清免疫固定电泳条带图

知识拓展

01

POEMS综合征

POEMS综合征是一种罕见的由于浆细胞发育不良所导致的系统性、副肿瘤性疾病，由5个主要特征构成，分别是多发性神经病（Peripheralneuropathy）、器官肿大（Organomegaly）、内分泌病（Endocrinopathy）、克隆性浆细胞紊乱（Mprotein）和皮肤改变（Skinchange），因此取各种病变术语英文字首组合命名POEMS综合征。

该疾病通常表现为多种内分泌表现，容易被误诊和错误治疗。确诊POEMS综合征需满足2项必要条件、至少1项其他主要条件及至少1项次要条件：必要标准为多发性神经病、克隆性浆细胞病(PCD)；其他主要条件有硬化性骨病变、血管内皮生长因子升高以及存在Castleman病；次要特征包括器官肿大、内分泌病、特征性皮肤改变、视乳头水肿、血管外容量超负荷和血小板增多症。

由于该综合征罕见且可能被误诊为其他神经系统疾病，最常见的是慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病，因此诊断常常被延误。内分泌病是POEMS综合征的一个重要特征，但其机制仍知之甚少。

最常见的内分泌异常是性腺功能减退症，其次是肾上腺皮质功能减退症，其次是甲状腺功能减退症和亚临床甲状腺功能减退症，然后是糖尿病或葡萄糖耐受不良。在内分泌病和不明原因周围神经病并存的情况下，尤其是多系统疾病时，应考虑POEMS综合征。应进行内分泌评估，包括促甲状腺素、游离甲状腺素、空腹血糖、性腺激素、催乳素、皮质醇、ACTH和钙水平。

本病例报告的目的是提高对 POEMS综合征的认识及了解血清蛋白电泳及免疫固定电泳对不典型或轻度克隆性浆细胞紊乱的重要提示作用。

02

免疫固定电泳

免疫固定电泳是由抗原-抗体反应与电泳技术相结合的分析技术，结合单克隆抗体的敏感性和特异性以及蛋白质电泳的高分辨率分离技术，具有分辨率好、高敏感性、高特异性、直接判读等优点。

已有多项研究通过分析患者血清免疫固定电泳所呈现的不同类型的M蛋白条带，协助对多发性骨髓瘤患者的进一步分型诊断，也提示了免疫固定电泳对单克隆免疫球蛋白具有较高的阳性检出率，并能鉴别单克隆免疫球蛋白类型，提高对以多发性骨髓瘤、系统性淀粉样变为代表的浆细胞紊乱性疾病的诊断准确性，对无明显临床表现或处于病变早期、双克隆或多克隆性浆细胞异常及血清球蛋白定量检测结果不典型（如游离lambda/kappa比值正常）的患者的检出、疾病预后的判断等方面具有重要的临床应用价值。

案例总结

本例POEMS综合征患者，因反复双下肢重度凹陷性水肿、进行性加重伴有行走困难多次在当地医院住院治疗，被误诊为单纯原发性甲减对症支持治疗后效果不佳。

就诊于我院完善血清蛋白电泳后发现血清Gamma区蛋白比例明显升高并出现三个蛋白质峰，进一步完善毛细管法免疫分型固定电泳考虑Gamma区的三个蛋白峰分别为单克隆IgA-lambda及水平升高的IgG-lambda和IgG-kappa；

通过血清游离轻链定量检测确定患者血清中游离lambda和kappa水平明显升高且比值正常，结合患者病程较短，提示患者克隆性浆细胞紊乱（单克隆或多克隆可能），结合患者的临床表现（周围性神经病、器官肿大）及内分泌异常，最终诊断为POEMS综合征。

予来那度胺、地塞米松免疫调节和抗血管生成治疗、辅以呋塞米利尿降钾治疗及甲钴胺营养神经治疗后患者全身水肿情况好转、行走困难明显改善后出院。

本例患者的血清蛋白免疫分析固定电泳证实少量单克隆IgA-lambda的存在，由于患者病程较短，且该疾病不同于多发性骨髓瘤或系统性淀粉样变，其克隆性浆细胞病表现并不典型，并且多篇病例报道POEMS综合征病例可出现单克隆或双克隆性浆细胞改变且血清中游离轻链比例正常[4，6]，也因此使POEMS综合征在诊断方面存在诸多困难。

故对于POEMS综合征，除了关注血清球蛋白、游离轻链水平及kappa/lambda比例外，更需关注血清蛋白电泳及免疫分型固定电泳分析对该疾病的诊断和鉴别具有重要意义，也因此使免疫分型固定电泳成为以浆细胞异常改变为病因或主要表现的疾病的敏感的“吹哨者”。

专家点评

免疫固定电泳技术提高了对以多发性骨髓瘤、系统性淀粉样变为代表的浆细胞紊乱性疾病的诊断准确性，对无明显临床表现或处于病变早期的患者的检出、疾病预后的判断等方面具有重要的临床应用价值，是当之无愧的“敏感的吹哨者”。本例阐述了POEMS综合征患者的临床表现、实验室特征，并展现了检验医生与临床医生在结合患者临床表现与实验室检查结果的基础上，对患者病情进行全面分析，合作完成了疑难病症的诊断，内容详细、思路清晰，是检验与临床合作诊断的良好范式！

点评专家：胡波教授主任技师 中山大学附属第三医院检验科主任