背景与目的：沙格列汀是一种每日口服一次的片剂，含有胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(GLP-1RA)，与吸收促进剂N-(8-[2-羟基苯甲酰]氨基)辛酸钠共同配制，以便于口服。口服沙格列汀在日本、欧洲和美国被批准用于治疗控制不佳的成人2型糖尿病(T2D)。GLP-1RAs通常推荐与其他降糖药物(通常包括二甲双胍)联合使用。但是，当二甲双胍因不耐受或禁忌症停用时，口服沙格列汀也可以作为饮食和运动的辅助药物来改善血糖控制，在这种情况下，可以作为单一疗法或与其他治疗糖尿病的药物联合使用。本研究的目的是通过探索性的事后亚组分析，评估口服沙格列汀与全球PIONEER 1、3、4和8项临床试验中纳入的日本患者的疗效和安全性。

方法:日本患者年龄≥20岁(而来自大多数国家的参与者年龄≥18岁)，筛查前T2D诊断时间≥90天。基线糖化血红蛋白(HbA1c)为7.0%至10.5% (53 mmol/mol至91 mmol/mol，视试验情况而定)，除PIONEER 1期外，均接受稳定剂量的个人试验设计允许的背景降糖药物治疗。背景药物治疗：PIONEER3期患者使用二甲双胍加或不加磺脲类药物，PIONEER4期患者使用二甲双胍加或不加钠-葡萄糖协同转运体-2抑制剂，PIONEER8期患者使用基础胰岛素、预混胰岛素或基础口服液加或不加二甲双胍(只有基础胰岛素的患者可以接受二甲双胍治疗)。在PIONEER 1中纳入的15例患者除了研究治疗外，还单独通过饮食和锻炼进行管理。患者被随机分成每天口服3、7或14mg一次的沙格列汀或对照组(安慰剂、西格列汀100mg或利拉鲁肽1.8mg)。在第26周，对每个试验中所有日本患者的糖化血红蛋白(HbA1c)和体重的变化，以及达到HbA1c<7.0%(53 mmol/mol)和体重减轻≥5%的患者的比例进行了分析，对不良事件进行描述性分析。

结果:口服沙格列汀7 mg和14 mg，日本患者的糖化血红蛋白较基线分别下降1.0%至1.2% (11.3 mmol/mol至13.3 mmol/mol)和1.4%至1.7% (15.7 mmol/mol至18.3 mmol/mol)。糖化血红蛋白的降低与比较国相似或更大。口服沙格列汀 7mg和14mg组的体重下降分别为1.0%至2.7%和3.7%至4.7%，且通常比对照组更大。正如预期的那样，主要的不良事件（AEs）是胃肠道反应，这些AEs包括最常见的轻度到中度便秘，恶心和腹泻。

表1 PIONEER 1、3、4、8期日本患者的处置(A)和基线特征(B)

图1 PIONEER1、3、4和8期日本患者糖化血红蛋白(HbA1c)基线变化。来自试验中观察期的数据被包括在统计分析中。对治疗策略估计的疗效终点进行分析，并使用具有多重归因的模式混合模型对标志性访问的缺失数据进行归因。在由随机治疗和治疗状态定义的组内(治疗中未使用救援药物;过早停止试验产品或开始抢救药物)。在估算后，对每1000个估算的完整数据集使用ANCOVA模型进行分析，将处理、分期(PIONEER 3、4和8)之间的相互作用(PIONEER 8)作为分类固定效应，基线值作为协变量。鲁宾的规则被用来结合1000个分析结果来推断。†口服沙格列汀 3、7和14 mg与安慰剂治疗差异(ETD)的95%置信区间(CI)上限<0。‡CI上限:口服沙格列汀 14 mg vs西格列汀<0。§口服沙格列汀 3mg与西格列汀≥0的ETD 95% CI下限，口服沙格列汀 14 mg相对利拉鲁肽和安慰剂的ETD 95%可信区间上限<0。N:参与分析的随机患者人数;Nobs，观察患者人数;SGLT2i，钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂;SU,磺脲

图2 PIONEER 1、3、4和8期日本患者的体重(%)较基线的变化。来自试验中观察期的数据被包括在统计分析中。对治疗策略估计的疗效终点进行分析，并使用具有多重归因的模式混合模型对标志性访问的缺失数据进行归因。在由随机治疗和治疗状态定义的组内(治疗中未使用救援药物;过早停止试验产品或开始抢救药物)。在估算后，对每1000个估算的完整数据集使用ANCOVA模型进行分析，将处理、分期(PIONEER 3、4和8)之间的相互作用(PIONEER 8)作为分类固定效应，基线值作为协变量。鲁宾的规则被用来结合1000个分析结果来推断。†口服沙格列汀 3、7和14 mg与安慰剂治疗差异(ETD)的95%置信区间(CI)上限<0。‡CI上限:口服沙格列汀 14 mg vs西格列汀<0。§口服沙格列汀 3mg与西格列汀≥0的ETD 95% CI下限，口服沙格列汀 14 mg相对利拉鲁肽和安慰剂的ETD 95%可信区间上限<0。N:参与分析的随机患者人数;Nobs，观察患者人数;SGLT2i，钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂;SU,磺脲

表2 PIONEER 1、3、4和8期日本患者治疗时不良事件(AEs) (A)和最常见的胃肠道AEs (B)

结论:口服沙格列汀对日本2型糖尿病患者有效且耐受性良好。

原文出处：

Araki E,  Terauchi Y,  Watada H,et al.Efficacy and safety of oral semaglutide in Japanese patients with type 2 diabetes: A post-hoc subgroup analysis of the PIONEER 1, 3, 4 and 8 trials.Diabetes Obes Metab 2021 Sep 02