维生素D是一种从阳光、饮食摄入和补充中获得的基本营养素。观察流行病学研究一直发现，低循环浓度25-羟基维生素D（25[OH]D），一种用作维生素D状态临床指标的代谢物，与心血管疾病和全因死亡率以及其他慢性疾病的风险增加有关。然而，关于补充维生素D治疗心血管疾病和全因死亡率的随机试验，通常报告没有发现明显的作用。然而，研究结果是否适用于维生素D水平低的个体尚不清楚。

本研究旨在孟德尔随机框架中观察和确定25-羟基维生素D (25[OH]D)浓度与冠心病、中风和全因死亡率风险之间的剂量-反应关系。

本研究纳入31项前瞻性研究进行分析，这些研究来自英国生物银行、欧洲癌症和营养心血管疾病前瞻性研究（EPIC-CVD）以及维生素D研究合作组织（VitDSC）等。研究中共包括500962名开始没有患冠心病或中风的参与者。主要结局是冠心病（致命性缺血性心脏病或非致命性心肌梗死）、中风（任何脑血管疾病）和全因死亡率。 此外，本研究基于四项队列研究的数据进行了遗传分析（孟德尔随机化分析）（表），共包括386406名中年欧洲人，其中33546名患冠心病、18166人患中风、27885人死亡。

观察相关性在所有结果中呈类似的非线性形状(图1;附录p 28):在低浓度25(OH)D时，与所有结果呈负相关，而在较高浓度25(OH)D时，心血管死亡率无相关性，其他死亡率结果呈弱阳性。对于冠心病和中风，与25(OH)D 浓度高于50 nmol/L没有很强的相关性，但在该阈值以下观察到一个日益陡峭的相关性。对于全因死亡率，与其他结果相比，在较低的25(OH)D浓度下表现出的反向关联的强度更强，并且开始于较高的25(OH)D浓度。

在孟德利亚总体随机分析（即25[OH]D浓度分布的全部范围内的人口平均估计值），基因预测的25（OH）D和冠心病(优势比[OR] 0.98 [95% CI 0.95 - 1·01];p=0·18)、中风(OR 1·01[0·97-1·05];p= 0.61)， 或全因死亡率 (or 0.99[0.95 - 1·02];p = 0·39)(图2)之间没有关联。

然而，在哥本哈根研究中，有一些证据表明与全因死亡率有整体反向关联（OR 0.89 [0.80 - 0.99];p = 0·030），在分层内的联合分析中，有强有力的证据表明，在缺乏分层中，全因死亡率呈负相关(OR 0·69 [95% CI 0·59-0·80];而与冠心病(OR 0·89,95% CI 0·76-1·04,p=0·14)和中风(OR 0·85,95% CI 0·70-1·02,p=0·09)无显著负相关。相比之下，其他分层的估计值更接近于无（图2）。

在英国生物样本库和哥本哈根研究中，对特定病因死亡率的孟德尔随机化分析显示，在缺乏分层中，可观察到心血管疾病死亡率(OR 0.69 [95% CI 0.52 - 0.92];p=0·011)以及非心血管非癌症死亡率(OR 0·68[0·54-0·85];p = 0·0009）都呈明显负相关（图3)，而癌症死亡率呈非显著负相关(OR 0.81, 95% CI 0.65 - 1·02,p= 0.09)。当将非心血管疾病和非癌症的死亡率划分为更具体的死亡率类别时，在缺乏分层中最强关联是神经系统和消化系统疾病。

在对25(OH)D浓度进行更精细分层的孟德尔随机化分析中，全因死亡率的剂量-反应曲线有一个明确的阈值形状，有证据表明25(OH)D浓度低于40 nmol/L时反向相关，高于40 nmol/L时无相关(图4;附录33页);在40 nmol/L以下的估算值有显著的趋势，在低于25(OH)D的浓度下观察到更强的反向关联。冠心病和中风的剂量-反应曲线的形状不是很清楚，尽管对于低25(OH)D浓度的分层中通常能观察到较大的反向估计值。

综上，观察性分析表明，在原本体内维生素D浓度低的情况下，补充维生素D后，体内维生素D的浓度与冠心病、中风和全因死亡率结果呈负相关。孟德尔随机化分析发现，考虑了遗传因素对维生素D水平的影响后发现，在全人群中维生素D浓度与冠心病、中风或全因死亡率无关。然而，对于遗传因素导致维生素D缺乏的参与者，维生素D浓度每增加10 nmol/L：全因死亡率将减少31%（OR=0.69，p<0.0001）、中风的发生率减少15%（0.85，p=0.09）、冠心病的发生率减少11%（0.89，p=0.14）。

总的来说，本研究发现遗传证据表明25(OH)D浓度与低维生素D个体的死亡率之间存在因果关系。这个发现结果对维生素D补充试验的解释和设计以及潜在的疾病预防策略都有意义。

 

原文来源：

Ben-Shlomo, Y. （2021）. Estimating dose—response relationships for vitamin D with coronary heart disease, stroke, and all-cause mortality: observational and Mendelian randomization analyses. Lancet Diabetes and Endocrinology. 2021 Published Online October 27, 2021. http://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00263-1SeeOnline/Comment.http://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00282-5