以前与系统性炎症和血清素能信号系统的破坏有关。在代谢方面，这两个生物过程之间的一个共同联系是必需氨基酸色氨酸的分解作用。尽管它主要用于蛋白质的合成，但色氨酸也通过两种不同的代谢途径进行酶促转化。大部分游离的色氨酸通过色氨酸2,3-二氧酶（TDO）和吲哚胺2,3-二氧酶（IDO）在ynurenine途径中进行代谢。这导致了神经活性（犬尿喹啉，3-羟基犬尿喹啉）和神经毒性（喹啉酸）分子，可以影响中枢神经系统。

据报道，源自这一代谢途径的代谢物与AD疾病状态和AD相关蛋白、淀粉样蛋白-β和神经丝光链的水平有关。次要的代谢途径发生在色氨酸羟化酶和5-羟基色氨酸脱羧酶中，导致关键神经递质5-羟色胺的产生。血清素的平衡与AD有关，血清素信号的破坏会在体外、体内和人类临床研究中增强淀粉样蛋白-β的病理特征。以前的文献表明，这种影响的机理途径是5-羟色胺受体激活上调α-分泌酶的活性，使淀粉样前体蛋白的裂解从β-和γ-分泌酶途径转移，减少淀粉样β的产生。

5-羟色胺信号一直是该疾病治疗干预的研究目标，目前正在评估选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）的使用，以增加神经末梢的5-羟色胺的生物利用率，从而试图控制AD症状和认知衰退。两种途径之间的代谢平衡，以及随后下游代谢物的生物利用度，都受到IDO酶平衡控制的影响。

在宿主的系统性炎症时期，IDO被循环的细胞因子上调，从而增加了色氨酸到犬尿氨酸的代谢周转。因此，据报道，犬尿氨酸/色氨酸比率是检测疾病中系统性炎症的生物标志物。由于AD发病机制、系统性炎症和5-羟色胺信号之间的联系，这两种途径以前在该疾病中被调查过，据报道，与对照组相比，临床诊断为AD的个体中这两种途径的循环代谢物浓度有变化。

然而，这种调查通常仅限于小型试点研究，没有涵盖这两种途径所涉及的全部代谢物。

牵涉到健康和疾病的相关生物途径可以通过一种被称为代谢表型的技术进行有效调查。该技术现在经常被应用于大型流行病学和临床队列，以调查影响人群健康和疾病的代谢变化。这种基于发现的代谢表型在AD临床队列研究中的应用，以前曾报道过脂质、脂肪酸和氨基酸代谢的差异，但很少有研究使用该技术来注释和瞄准疾病中感兴趣的特定途径。

藉此，英国帝国理工大学的Luke Whiley等采用了一个多阶段的代谢表型研究，对诊断为AD、MCI和年龄匹配的对照组参与者的尿液和血清中的色氨酸及其代谢物水平进行了调查。

代谢表型应用于欧洲范围内AddNeuroMed/痴呆症病例登记（DCR）生物库的尿液（n = 560）和血清（n = 354）。随后对代谢物数据进行询问，以了解组间差异；性别和年龄的影响；MCI两个亚组之间的比较--与那些在随访时保持认知稳定的人（sMCI）；以及那些经历了进一步认知衰退的人（cMCI）；以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）药物对代谢物浓度的影响。

结果显示，AD组的色氨酸途径代谢物浓度明显较低：5-羟色胺（尿、血清）、5-羟吲哚乙酸（尿）、犬尿氨酸（血清）、犬尿酸（尿）、色氨酸（尿、血清）、黄嘌呤酸（尿、血清）和犬尿酸/色氨酸比率（尿）。

对于每个列出的代谢物，观察到浓度的下降趋势与临床诊断一致：控制>MCI>AD。在两个MCI亚组中没有明显的差异，而SSRI药物治疗状态影响了血清中的观察，但没有影响尿液。

这个研究的重要意义在于发现了：与对照组相比，AD患者的尿液和血清5-羟色胺浓度明显较低，这表明神经递质的生物利用度在该疾病中可能发生改变。

原文出处：on behalf of AddNeuroMed consortium, Whiley L, Chappell KE, et al. Metabolic phenotyping reveals a reduction in the bioavailability of serotonin and kynurenine pathway metabolites in both the urine and serum of individuals living with Alzheimer’s disease. Alz Res Therapy. 2021;13(1):20. doi:10.1186/s13195-020-00741-z