慢性缺氧性肺动脉高压（HPH）是一种不治之症，通常是慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病和睡眠呼吸暂停患者的并发症。 肺血管重构在HPH病理学中起重要作用，主要表现为肺动脉壁增厚和管腔狭窄。 肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的增殖和迁移是肺血管重塑的主要原因。 抑制PASMCs增殖和迁移有望成为PH治疗的主要途径。

连接蛋白 (Cxs) 是一种跨膜蛋白，可寡聚化在细胞膜上形成一个孔，称为半通道，并与小调节分子相互作用，如 3',5'-环磷酸腺苷 (cAMP)、5' 三磷酸腺苷 (ATP) )、钙 (Ca2+) 和肌醇 1,4,5-三磷酸 (IP3)，可直接穿过细胞膜。在血管系统中，核心 Cxs 是 Cx37、Cx40 和 Cx43，这些基因的缺失会导致严重的心血管异常。

最近的研究表明，Cx43 在肺动脉高压 (PH) 中的作用已引起越来越多的关注。不幸的是，Cx43 在 VSMCs PH 功能中的生物学作用在很大程度上仍然未知。

在本研究中，通过用氯化钴 (CoCl2) 培养 PASMC 或将 SD 大鼠暴露于 10% O2 来建立缺氧模型，然后观察缺氧条件下增殖和迁移的变化。 此外，还探讨了 Cx43 对 CoCl2 治疗 PASMC 功能障碍的影响以及潜在机制。

研究设计：

该研究首先通过构建HPH大鼠模型，并发现在肺动脉中Cx43 和 p-Cx43显著上调。据报道，缺氧可调节不同细胞模型中 Cx43 的表达和通道活性。然而，目前没有可用的数据来说明 Cx43 通道在缺氧微环境中 PASMC 中的作用及其对细胞增殖和迁移的假定参与。该研究发现缺氧上调 Cx43 和 在 PASMC 中 Cx43 Ser 368 的磷酸化表达。

为了确定 Cx43 在 PASMC 增殖和迁移中的作用，我们通过使用 Cx43 靶向 shRNA 或 Gap27（一种 Cx37 和 Cx43 的特定 Cx 模拟肽阻滞剂）敲低其表达来操纵Cx43。

为了检测缺氧上调 Cx43 表达的分子机制，该研究接下来关注 HIF-1α，它是 HPH 的标志，并通过调节 PASMC 增殖和迁移促进血管重塑的进程。首先测试了缺氧是否 调节 PASMC 中 HIF-1α 的表达。

先前的研究表明，在暴露于慢性缺氧 (CH) 或用野百合碱 (MCT) 治疗的 Sprague-Dawley 大鼠中，升高的压力导致来自主动脉的培养细胞中 Cx43 蛋白表达的增加，并且肺中 Cx43 的表达增加。因此，为了进一步确定 HIF-1α 对 Cx43 调节的影响，该研究检查了不同浓度的 HIF-1α 抑制剂棘霉素对 PASMC 的影响，并发现棘霉素消除了对 Cx43 和 p-Cx43 的缺氧促进作用。

文献出处：

Han XJ, Zhang WF, Wang Q, Li M, Zhang CB, Yang ZJ, Tan RJ, Gan LJ, Zhang LL, Lan XM, Zhang FL, Hong T, Jiang LP. HIF-1α promotes the proliferation and migration of pulmonary arterial smooth muscle cells via activation of Cx43. J Cell Mol Med. 2021 Oct 26. doi: 10.1111/jcmm.17003. Epub ahead of print. PMID: 34698450.