脊髓或脑干下部运动神经元（LMN）以及上部运动神经元（UMN）和额颞部大脑病理学的异质性决定了肌萎缩侧索硬化（ALS）患者的临床变异性，并使疾病进展的早期诊断和测量复杂化。在临床上，LMN临床特征得到了肌电图结果的支持，在后续研究中可能比UMN体征更容易检测和客观量化，因为UMN临床特征可能在LMN严重受累的肢体中被隐藏。

在临床研究中，如确定ALS有效治疗的试验，修订后的ALS功能评定量表（ALSFRS-R）用于测量功能衰退。然而，ALSFRS-R项目对LMN体征特别敏感，这意味着临床试验可能无法测量UMN治疗效果。因此，UMN退变的生物标记物可提高临床试验的敏感性和效力。大脑MRI测量，如运动皮质厚度（CT）和锥体束纤维密度可用于评估ALS患者的灰质和白质变性，而经颅磁刺激（TMS）提供对UMN功能的活体洞察。横截面研究表明UMN体征与灰色和白色物质变性之间存在关系；然而，之前尚未进行UMN体征和大脑MRI敏感性的纵向比较。意识到脑MRI在临床研究中作为UMN生物标记物的可能性，本文使用纵向多模式脑成像和神经学检查来研究哪种测量方法对ALS中的UMN变性更敏感。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）

招募了678名受试者。选择至少两次随访的患者，排除136名仅随访一次的患者。排除了36名患有正呼吸、幽闭恐怖症或脑结构异常（即脑瘤、中风）的参与者，研究人群为506人（192名患者；314名对照）。参与者给予书面知情同意。所有患者均以4-6分就诊两次 每隔一个月。在两次就诊中， 对五个身体区域（延髓区和四肢）进行了神经学检查，以确定是否存在UMN和LMN体征。

本实验研究设计

健康对照组的受试者也接受了神经学检查，以确定他们中没有人有可能混淆结果的UMN症状。每个检查者使用一个标准化方案，该方案源自运动神经元疾病（MND）专家中心的神经系统检查。在10年的研究期间，平均每年有三名检查者进行神经系统检查。除神经系统检查外，评估了临床特征、22种功能状态以及认知和行为状态并使用3T Philips（Philips Medical Systems，Best，荷兰）Achieve医疗仪获取了大脑的高分辨率T1加权和扩散加权图像（DWI）。根据五个身体区域的受累情况将患者分为三类：两次就诊时均无或微量UMN征象的患者（稳定的无/微量UMN征象）、两次就诊之间进展为中度或重度UMN征象的患者（进行性UMN征象）以及两次就诊时均为中度或重度UMN的患者（稳定的中度/重度UMN体征）。

运动皮质变薄的模式。运动皮质被分成每个半球30个部分，测量对照组（n=314）和ALS患者（n=192）之间的差异

使用运动CT和锥体束纤维密度作为UMN退变的指标（即，皮质厚度和纤维密度越低，UMN退化越严重）。为了获得锥体束纤维密度，我们将DWI数据记录到T1数据中，并使用FSL（V.6.0）校正运动、涡流和磁化率失真。使用横截面和纵向数据，根据运动皮质和锥体束的躯体结构，描述了ALS对大脑UMN的影响。 根据第一次和第二次就诊时的UMN征象，通过比较第一次就诊时不同类别大脑MRI的区域运动CT和锥体束纤维密度，检查了在UMN征象变得临床明显之前，大脑MRI是否显示UMN变性。进行了三次敏感性分析。比较运动CT、纤维密度和临床UMN特征作为UMN变性的生物标志物。

运动CT和纤维密度测量的平均UMN退变在随后的分类中恶化。对于运动CT，每个比较都是显著的；对于纤维密度，与对照组的每一项比较都是显著的。随着时间的推移，从健康阶段到身体某一区域的严重UMN体征，平均UMN退化。首次就诊时，这些患者的运动CT与归类为延髓区和左腿UMN征象进展的患者有显著差异。这些患者的运动CT和纤维密度与球区被归类为稳定的中度或重度UMN征象的患者以及双腿的运动CT患者有显著差异。比较了运动CT的进展、纤维密度和UMN体征随时间的变化，发现运动CT的标准化斜率比UMN Devine评分的斜率更陡，左臂除外。发现所有身体部位的运动皮质都在进行性变薄。延髓区和左臂的UMN体征进展显著。对于每个身体部位，除右腿外，临床UMN体征的标准化斜率比纤维密度的斜率更陡，对于延髓区和左臂是显著的。

运动CT是一种比UMN特征更敏感的UMN退变测量方法。运动CT和锥体束FD在患者和对照组之间有区别。脑MRI可以在症状变得明显之前监测UMN退变。研究结果促使MRI成为ALS临床试验中UMN进展的潜在生物标志物。

Nitert AD, Tan HH, Walhout R, et al Sensitivity of brain MRI and neurological examination for detection of upper motor neurone degeneration in amyotrophic lateral sclerosis Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 18 October 2021. doi: 10.1136/jnnp-2021-327269