帕金森病（PD）被认为是一种多因素的疾病，涉及遗传易感性和环境因素。流行病学研究揭示了一个惊人的模式，即一些生活方式的行为，包括吸烟、饮酒和喝咖啡，与帕金森病呈反比关系。这些逆向关联是否为因果关系仍有争议。

在PD中存在一个很长的前驱期，这就提出了一种可能性，即它们可能是由反向因果关系解释的，即结果先于暴露并影响暴露的情况。例如，PD的前驱期可能以对香烟失去兴趣为特征，而后来发展为PD的患者由于多巴胺奖励减少，在前驱期尝试戒烟时可能更成功。

孟德尔随机化（MR）是一种工具变量分析，使用与暴露相关的遗传变体作为工具来估计其与疾病的因果关系。与传统的流行病学方法不同，如果满足一系列的假设，MR分析不会因混杂或反向因果关系而产生偏差。

然而，对老年人口的MR分析可能会因生存偏差而产生偏差，这是一种选择偏差，因为老年人是由总人口中的一个非随机子集组成的，他们生存了足够长的时间被纳入研究中。这种偏见对于调查对生存有强烈影响的暴露的MR研究来说是一个特别的威胁，而且对于双样本的MR研究比单样本的MR研究更明显。如果遗传工具与发病后的生存有关，那么包括流行病例的MR研究也可能因发病率-流行率偏见而出现偏差。

藉此， NIH的Clo´e Domenighetti等人，使用双样本孟德尔随机法（MR）研究生活方式行为与帕金森病的关系，以及生存和发病率偏倚的可能性。

他们使用公开研究的汇总统计数据来估计遗传多态性与生活方式行为的关联，并使用Courage-PD（7369例，7018例对照；欧洲血统）来估计这些变体与PD的关联。

他们使用反方差加权法计算PD的几率（ORIVW）和95%置信区间（CI）。使用Bonferroni校正的显著性阈值（P = 0.017）来确定显著性。

他们发现，开始吸烟和PD之间存在显著的反向关联（曾经吸烟的流行率每增加1个百分点，ORIVW=0.74，95%CI=0.60-0.93，P=0.009），没有明显的方向性多变性。

年龄≤67岁的参与者和病程≤7年的病例的关联大小相似。在饮酒和喝咖啡方面没有观察到明显的关联。

在反向MR中，PD的遗传性与吸烟或喝咖啡无关，但与饮酒呈正相关。

该研究结果支持吸烟和PD之间的逆向关联，这不是由反向因果关系、混杂因素、生存或发病率偏差所能解释的。对PD的遗传责任与饮酒呈正相关。饮酒和喝咖啡与PD相关的结论因统计能力不足而受阻。

原文出处：
on behalf of the Comprehensive Unbiaised Risk Factor Assessment for Genetics and Environment in Parkinson’s Disease (COURAGE-PD) consortium, Domenighetti C, Sugier P-E, et al. Mendelian Randomisation Study of Smoking, Alcohol, and Coffee Drinking in Relation to Parkinson’s Disease. JPD. Published online October 7, 2021:1-16. doi:10.3233/JPD-212851