众所周知，很多精神疾病常常伴随着认知功能障碍，认知障碍不仅限于记忆缺陷，还包括学习、注意力、语言以及处理速度等方面的障碍。这类障碍会对生活质量产生相当大的负面影响，所以迫切需要开发可以改善与精神疾病相关的认知缺陷的治疗方法。

在动物研究中，由于5-HT4受体激动剂可增强海马依赖性记忆过程，因而5-HT4受体可作为认知障碍的一个潜在治疗目标。然而，出于安全性考虑，目前较难将这些动物研究结果转化为人类研究。

最近，来自英国牛津大学的研究人员另辟蹊径，探索了已获批上市的5-HT4受体激动剂产品在治疗认知障碍方面的潜力。他们找到了一种治疗便秘的药物Prucalopride（普鲁卡必利），不仅具有良好的脑渗透性，而且如果在医疗监督下服用该产品，能够在显著改善患者认知水平的同时，避免严重的副作用问题。研究结果发表在Translation Psychiatry上。

https://www.nature.com/articles/s41398-021-01568-4#Abs1

在这项研究中，共有44名年龄在18至36岁之间的健康参与者，研究人员让参与者们完成自我报告问卷，以获得关于情绪、焦虑等的基线测量数据。随后对他们进行随机分组，并让他们分别服用普鲁卡必利或安慰剂7天。

在服用普鲁卡必利的第6天，参与者接受了功能磁共振扫描（fMRI），并完成一系列旨在诱导海马体激活的记忆任务。在任务中，研究人员向参与者展示了复杂性和亮度上相似的4张动物图像和4张风景图像。随机选择的图像以伪随机顺序在屏幕上出现8次，要求参与者使用两个不同的按钮响应以识别动物与非动物图像。

在本次预扫描任务中，安慰剂组与普卡必利组均以超过95%的准确率识别图像，没有显著差异。而在之后的扫描后回忆任务中，普鲁卡必利的使用导致记忆得到改善，与安慰剂组75.67%的准确率相比，普鲁卡必利组识别图像的准确率更高，达到了81.04%。

图：在扫描后任务中，与安慰剂组相比，普鲁卡必利组识别图像的准确率更高

研究人员发现，与在行为水平上看到的记忆改善一致，与安慰剂组相比，普鲁卡必利激活了人体的海马体区域，增加了受试者对两种编码图像的记忆。尽管记忆功能并不特定于某个大脑区域，但是海马体在其中却起着重要作用，尤其是在涉及丰富的心理意象时更是如此，并且它与包括角回在内的记忆区域密切相关。

临床上，角回病变会导致语言功能障碍、情绪低落和记忆力差。此前有研究显示，在轻度认知障碍患者中，与健康对照组相比，在静息状态fMRI中，右角回活动显著减少。在本次实验中，与安慰剂组相比，普鲁卡必利组右角回区域对熟悉图像的反应显著增加。这说明，普鲁卡必利给药后右角回的活动增加，也促进了受试者认知能力的改善。

图：普鲁卡必利组右角回区域对熟悉图像的反应增加

因而，从以上研究人员的实验中可知，与安慰剂相比，受试者使用普鲁卡必利6天后，海马体以及相关功能区域的神经活动增强，记忆能力得到改善。

总之，这项研究表明，与以往的动物研究一致，作为一种5-HT4受体激动剂，普鲁卡必利的促认知作用是很明显的，为未来使用5-HT4受体激动剂以改善精神疾病相关的认知障碍带来了希望。未来的研究工作还需要进一步优化普鲁卡必利的给药剂量，以确保发挥最大效用，同时将副作用降至最低。并且，准确描述哪些特定认知区域可以从5-HT4受体激动剂获益，实现对认知缺陷的精准靶向，这也是实现有效治疗的重要一步。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41398-021-01568-4#Abs1