阿尔茨海默病（AD），又称老年痴呆，目前没有办法治愈，是一个严重危及公共健康的问题。但是如果能够推迟发病时间，产生的公众健康收益是巨大的。因此，找到AD发病的风险因素就显得非常重要。引起老年痴呆的原因除了脑变性疾病、脑血管病、遗传因素、内分泌疾患、营养及代谢障碍等因素外，还有一个不可忽视的因素就是某些药物也能导致老年痴呆。据一项最新研究，人们的老年痴呆症可能与一些药物有关。服用某些普通药物容易增加患老年痴呆症的风险，而且增加风险的指数不等。

 

 

1.苯二氮卓类药物（benzodiazepines, BZD，包括用于治疗焦虑和安眠药的一类药物）

 

 

苯二氮卓类BZD药物可增强另一种神经递质的功效。它们使伽马氨基丁酸（GABA）更加有效，后者会减慢大脑中神经元的活动。来自法国和加拿大的一组研究人员将苯二氮卓类（BZD）药物的使用与确诊为阿尔茨海默氏病的风险增加联系起来。在这项研究中，人们对苯二氮卓的累积剂量越大，他们的风险就越高。服用苯二氮卓类BZD药物三至六个月的人患阿尔茨海默氏症的风险高32％，服用一剂六个月以上的人与未服用苯二氮卓类药物的人相比高84％。

 

服用的药物类型也很重要。服用长效苯二氮卓类药物（如地西泮（Valium）或氟西泮（Dalmane））的人比服用速效三唑仑（Halcion），劳拉西（Ativan），阿普唑仑（Xanax）或替马西（ Restoril）的风险更高。

 

2.抗胆碱能药物（ACh，anticholinergic, 包括用于治疗过敏和感冒，抑郁，高血压和失禁的药物）

 

 

抗胆碱能(ACh)药物的作用是通过减少体内乙酰胆碱的分泌，可以抑制副交感神经冲动。ACh药物广泛应用于治疗多种疾病（过敏，肺阻塞、感冒，抑郁，高血压和失禁）。ACh药与其它药物合用能够解除多种内脏疼痛的症状，对内科医生而言，ACh药是一把多功能的瑞士军刀。

 

《美国医学会杂志》上的一篇研究表明，某些类型的抗胆碱能药物会使老年人更易患上痴呆症，如常见的抗抑郁药，帕罗西汀或阿米替林；膀胱抗毒蕈碱，奥昔布宁或托特罗定；抗精神病药，如氯丙嗪或奥氮平；以及抗癫痫药物，如奥卡西平或卡马西平。痴呆症的风险随着累积剂量的增加而增加。与服用相同剂量三个月或更短的时间相比，服用相当于三年或三年以上的抗胆碱药可使患痴呆症的风险增加54％。

 

 

 

3.质子泵抑制剂PPi可以抑制乙酰胆碱合成，或与痴呆风险增加有关

 

 

   奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑与ChAT结合

 

瑞典卡罗林斯卡医学院的Rajnish Kumar和Taher Darreh-Shori等通过计算机模拟和酶动力学研究发现，奥美拉唑等市面上常见的6种PPi，在正常的血药浓度下都能强烈抑制乙酰胆碱的合成，可能会增加痴呆的风险。

 

因此建议不要过度使用PPi：“医生应该对老年患者和已经患有痴呆症的患者特别注意，还有患有肌无力疾病的患者，因为乙酰胆碱是必不可少的运动神经递质。这些情况下，应该在最低剂量、最短时间内使用最弱的药物。

 

4.大剂量非甾体抗炎药增加老年痴呆风险

 

 

根据已有数据，比如用非甾体抗炎药（NSAIDs）塞来昔布或奈普生与安慰剂对比，分析NSAIDs对认知能力的影响，发现NSAIDs与认知功能下降有非常强的联系，提示NSAIDs导致的AD风险是增加的。Breitner等人做了一项名为“AdultChanges inThought”的研究，简称为ACT。统计分析发现，使用大剂量NSAIDs，患痴呆的风险增加66%、AD的风险增加57%。

 

5.抗癫痫药物AEDs可能会增加痴呆风险

 

 

一项发表在 J Alzheimers Dis的病例对照研究分析了德国超过10万例患者，旨在评估AEDs的使用与痴呆发生风险之间的关系。研究主要终点为AEDs使用后患者痴呆发生的风险，其中AEDs包括左乙拉西坦、丙戊酸、氯硝西泮、托吡酯、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林、扑痫酮等。

 

结果显示： 癫痫与痴呆发生风险增加显著相关，但AEDs的使用与痴呆发生风险无显著相关性。对常用AEDs单独分析结果显示，左乙拉西坦仿制药与痴呆发生风险呈正相关，而原研药与痴呆发生风险无关。但AEDs的使用过量或用药时间过长会使智力下降；可能加重老年性痴呆症状，还可加重情绪淡漠、精神错乱等症状。

 

6.抗肿瘤药物可引起神经毒性，可能诱发痴呆

 

 

引起神经毒性常见的抗肿瘤药物有紫杉醇类、铂类、长春碱类、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、异环磷酰胺、阿糖胞苷、氟达拉滨、沙利度胺、硼替咪唑等。连续服药可引起或加重健忘和定向力障碍。表现为精神萎靡、癫痫、共济失调、头痛、嗜睡、淡漠、注意力不集中等。部分还可引起慢性不可逆性脑病，表现为痴呆、运动障碍、脑萎缩等。

 

7.盲目使用他汀类药物，可能让痴呆发病风险翻倍增加

 

 

他汀类药物，是一类新型降脂药物，其基本作用是一个胆固醇合成酶——羟甲戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）的抑制剂，是目前最有效的降胆固醇药物，也可以帮助降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇。因此，是目前临床上最有效的降脂药物。而最新的研究也发现，脑内胆固醇降低与阿尔茨海默病（通常说的老年性痴呆）、帕金森病、脑萎缩、抑郁症、焦虑症等发病密切相关。因此，过度降低脑内胆固醇水平，可能大大增加阿尔茨海默病等多种脑部疾病的发病风险。因此他汀药的每日使用剂量、治疗疗程（时间）的控制可能也非常重要。一定要随访它们的副作用。如果要服用他汀类药物，建议谨慎使用。

 

总结

 

上述药物均有可能会诱发或加重老年痴呆，但并不等于一定会诱发或者加重患者的痴呆，因为存在一定的可能性，因此在临床中，我们在应用相关药物的时候必须加以警惕，任何药物的超适应证、过量、过频使用都会存在风险。临床工作中，按说明书的适应证及用法用量合理用药，才能最大限度在保障疗效的同时兼顾安全。特别是对于体弱多病的老年人，因为其服用药物的复杂性，我们应该更加谨慎，可以用其它药物代替治疗的时候，尽量不用上述药物，且用药时应严格把握指征，从最小剂量逐渐加量，在使用过程中，仔细观察患者反应，出现相关不良反应时，应立即停药，并及时进行处理。在服用上述药物时，必须注意对神经系统的副作用。一旦发现有这类副作用的兆头，应该在医生指导下改用其他药物。

 

 

 

 

参考文献：

1.Sheu JJ, Tsai MT, Erickson SR，et al. Association between Anticholinergic Medication Use and Risk of Dementia among Patients with Parkinson's Disease. Pharmacotherapy. 2019 Aug;39(8):798-808.

2.Hong CT, Chan L, Wu D, et al. Antiparkinsonism anticholinergics increase dementia risk in patients with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2019 Jun 25. pii: S1353-8020(19)30285-8.

3.KUMAR R, KUMAR A, NORDBERG A, et al. Proton pump inhibitors act with unprecedented potencies as inhibitors of the acetylcholine biosynthesizing enzyme—A plausible missing link for their association with incidence of dementia. Alzheimer's & Dementia [J]. 4.Jacob L, et al. J Alzheimers Dis. 2019 Jan 28.

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