血浆胆固醇水平升高是散发性阿尔茨海默病（SAD）的既定血管风险因素之一，而中年时血液中含脂蛋白B（apoB）的低密度脂蛋白（LDL）较高，与晚年患SAD的风险增加有关，这使LDL被提名为痴呆病因学的一个重要鉴别因素。

相比之下，晚年的高胆固醇似乎与任何形式的痴呆症或认知能力下降没有关系。最近几个月，两个平行的证据表明，循环LDL水平在早发家族性阿尔茨海默病（EOAD）的发病机制中起着积极作用。

EOAD的关联被证明在很大程度上是由APOB基因中存在的罕见编码突变所驱动的，这表明与apoB结合的低密度脂蛋白的病理生理作用。

在遗传和分子水平上，几种载脂蛋白已经直接与SAD的病因学有关，包括APOE、clusterin（CLU或apoJ），以及现在的APOB。载脂蛋白，如apoB、apoE和apoJ，以及apoC3和apoA1，组合成可溶性脂蛋白（如高密度脂蛋白[HDL]），在血液和CSF中充当脂质运输工具。

尽管脑脊液中没有可检测到的低密度脂蛋白水平，但可以用敏感的磁荧光检测法检测到大量的apoB蛋白，而用RNA-Seq技术很容易检测到大脑APOB信使RNA（mRNA）。

SAD患者通常表现为血中apoB和低密度脂蛋白水平增加，同时高密度脂蛋白水平下降，这在死后研究中与脑组织淀粉样β（Aβ-42水平呈正相关。

在转基因小鼠中，终生Apob过表达会诱发中年时莫里斯水迷宫的认知能力明显下降，并伴随着apoB蛋白在脑血管中的积累，同时出现明显的星形胶质增生。这些观察结果促使人们研究APOB基因和相关蛋白在认知上无障碍的 "高危 "受试者大脑中的神经生物学。

这些受试者的父母有SAD病史（PREVENT-AD实验或新治疗方法的无症状评估）队列。来自阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）队列的认知无障碍、轻度认知障碍（MCI）和SAD受试者，以及在认知无障碍以及MCI和SAD患者的尸检大脑中（ROS-MAP队列）。

藉此， 加拿大 Douglas Mental Health University Institute的 Cynthia Picard等人，研究了大脑脂蛋白B（apoB）作为早期tau病理和认知衰退的假定标记物的作用。

他们收集认知正常和阿尔茨海默病（AD）参与者的脑脊液（CSF）样本，测量apoB和AD生物标志物淀粉样β（Aβ）、t-tau和p-tau的蛋白水平，以及突触标志物GAP43、SYNAPTOTAGMIN-1、突触体相关蛋白25（SNAP-25）和NEUROGRANIN。

CSF apoB水平与正电子发射断层扫描（PET）测量的Aβ（18F-NAV4694）和Tau（flortaucipir）以及6至8年的认知评估变化进行了对比。

他们发现：AD参与者的CSF apoB水平升高，并与t-tau、p-tau和无症状前个体的四个突触标志物相关。

在后者中，CSF apoB水平与内侧、副海马和 fusiform域的PET flortaucipir结合相关。基线CSF apoB水平与纵向视觉空间认知能力下降有关。

这个研究的重要意义在于发现了：CSF apoB与无症状受试者的早期tau失调明显相关，并确定了容易随时间发展为视觉空间认知衰退的高危人群。

原文出处：
Picard C, Nilsson N, Labonté A, et al. Apolipoprotein B is a novel marker for early tau pathology in Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia. Published online September 29, 2021:alz.12442. doi:10.1002/alz.12442