研究背景

随着宫颈癌患者年轻化，以及未育女性人数和初次妊娠年龄的增大，宫颈癌保留生育功能的治疗在妇科肿瘤领域备受关注。大量文献证实经阴根治性子宫颈切除术（RVT）对早期宫颈癌患者安全有效，复发率为1.9%-7.1%，与经腹广泛子宫切除术的术后复发率相似。NCCN指南提出，对于有强烈意愿保留生育能力且病变<2cm的年轻患者，RVT是可行性替代方案。

低危型早期子宫颈癌患者（即肿瘤< 2 cm，间质侵犯< 10 mm，淋巴血管间隙阴性，淋巴结阴性），有进行更为保守的治疗可能性，如单纯宫颈切除术（ST）或冷刀锥切术（CKC）。

尽管肿瘤大小是预后高危因素之一，有学者提出，肿瘤直径> 2 cm、淋巴结阴性的早期宫颈癌患者，保留生育能力的治疗也是安全有效的，并提出了两种选择：经腹根治性宫颈切除术，或者新辅助化疗（NACT）后行保留生育功能的手术（FSS）。对NACT敏感的患者允许进行更为保守的手术方法，如ST甚至CKC，这种方法可以降低手术相关并发症的发生率，从而改善产科结局。文献回顾性分析表明，两种方法都有较好的肿瘤学结局，但NACT后行FSS似乎有更好的产科结局。

研究目的

本单中心前瞻性研究的目的是评估IB2–IIA1期宫颈癌患者（肿瘤大小为2-4cm，希望保持生育能力）行NACT后CKC治疗的可行性和临床产科结局。研究主要终点为妊娠率，次要终点为FSS并发症、研究接受率及复发率。人群纳入标准为宫颈癌IB2-IIA1期，肿瘤直径2-4cm，病理类型鳞癌、腺癌和腺鳞癌，GI-G3级，淋巴结阴性，年龄18-40岁未绝经且希望保留生育能力患者。排除标准为神经内分泌宫颈肿瘤或其他罕见组织学如透明细胞癌等。

研究设计

符合纳入标准的患者按以下流程进行研究：

 

 

病灶大小通过MRI检查及妇科检查评估。所有患者在新辅助化疗前均需评估淋巴结状态，采用腹腔镜淋巴结切除或前哨淋巴结活检术，只有在淋巴结阴性的状态下才允许进一步新辅助治疗，同时评估卵巢储备功能，包括在月经第三天行经阴盆腔超声观察窦卵泡数目以及血清激素水平。

 

新辅助化疗方案为紫杉醇+顺铂21天静脉滴注，3个周期，化疗期间注意保护卵巢功能。完成NACT后重新评估肿瘤大小，化疗反应评估：临床完全缓解（cCR）：病灶消失；临床部分缓解（cPR）：缩小直径>最大肿瘤直径的30%；疾病稳定（SD）:肿瘤直径缩小不足以将其自身定义为cPR或PD；疾病进展（PD）:肿瘤直径增加20%。达到cCR和cPR的患者行进一步锥切术（CKC），而SD或PD患者则行RH或放化疗。在CKC手术后，若术后病理提示切缘（+），建议LEEP术再确认，当手术切缘持续（+）时，患者则被分流行RH。只有在所有结果阴性半年后，允许试孕。

结果

从2014年3月至2018年9月底，共25名患者接受研究咨询，其中8名患者拒绝进入试验，研究接受率为68%。4名患者因淋巴结（+）或卵巢功能不全未纳入研究。最终研究人群包括13名患者。其中11名患者NACT后达到CR或PR，术后病理提示4名患者切缘（+）而进一步行LEEP术。

肿瘤学结局，截至2020年3月底，在保留生育能力治疗的患者中，中位随访时间为37个月(18-76个月)。期间一例（9%）肝脏远处复发，该患者通过肝部分切除和RH72个月后仍存活。一例患者疾病进展PD，在接受RH和辅助放化疗15个月后死于宫颈癌。一例患者疾病稳定，选择RH和辅助放疗治疗，该患者在统计数据时无疾病进展。无复发生存率为76.9%，总生存率为90.9%。

 

 

产科结局，最终有3位患者成功受孕并成功分娩。一例患者在治疗结束后8个月自然妊娠，患者未接受预防性环扎术，于34+3周时因胎膜早破行剖宫产；第二例患者在治疗结束后10个月自然受孕，未行预防性环扎术，37+2周因胎膜早破行剖腹产；第三例患者3年内试孕失败，阴道镜随访提示宫颈管狭窄，且CKC期间同时进行了多发子宫肌瘤切除术，这可能是导致其不孕的原因。

 

 

 

 

讨论

该研究是目前世界范围内第一项对肿瘤直径在2-4cm的早期宫颈癌患者行NACT后CKC治疗效果的前瞻性研究，成功进行FSS占比为84.6%。本研究与之前其他的一些回顾性研究主要区别在于：（1）严格限制肿瘤直径在2-4cm （2）新辅助化疗前行淋巴结切除术（3）所有的患者进行同样的化疗方案（顺铂+紫杉醇）。关于手术方式，CKC相比于RT具有更好的产科结局，且CKC并无复发相关报道。另外考虑到CKC术后病理切缘（+）被认为是复发相关因素，因此对切缘（+）患者又进一步行LEEP术。本研究的肿瘤总生存率为90.9%，与RH相似。与RT相比，NACT后CKC有更好的产科结局，妊娠率66.7%，本研究中成功分娩患者均未进行预防性环扎术。FSS后不孕的主要原因与宫颈因素有关，包括宫颈粘液栓减少、宫颈狭窄及颈管缩短等。关于手术并发症，该研究过程中未见术中并发症，术后并发症主要与淋巴囊肿、宫颈管粘连有关。

结论

本项前瞻性研究在产科结局和肿瘤安全性方面支持CKC作为IB2-IIA 1期宫颈癌患者NACT后保守治疗的可选手段。

原始出处：

de Vincenzo R, Ricci C, Fanfani F, Gui B, Gallotta V, Fagotti A, Ferrandina G, Scambia G. Neoadjuvant chemotherapy followed by conization in stage IB2-IIA1 cervical cancer larger than 2 cm: a pilot study.Fertil Steril. 2021 Jan;115(1):148-156