WEE1是一种核内酪氨酸激酶，可以调节细胞周期。Adavosertib (AZD1775)是首个WEE1激酶的小分子抑制剂，已被测试与化疗和放疗联合使用，但最近作为单一疗法在DDR缺陷肿瘤中产生临床效应。因此，国外研究团队开展随机研究FOCUS4-C，评估新诊断的伴有TP53和RAS双突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者完成化疗后取得稳定或应答时，对比使用Adavosertib和积极监测（AM）的疗效。相关结果发表在Journal of Clinical Oncology杂志上。

FOCUS4-C研究于2017年4月至2020年3月期间进行，有718名患者登记; 247例(34%)为RAS/ TP53突变患者。来自25家英国医院的69例患者被随机化，其中adavosertib有44例，AM有25例。

Adavosertib组的中位PFS较AM明显延长，分别为3.61和1.87个月，未调整HR=0.52（95% CI, 0.30-0.89; P=0.022），调整后HR=0.35(95% CI, 0.18-0.68; P=0.0022)。但是，两组在OS上没有显著差异(中位OS 14.0 v 12.8个月;未调整HR=0.79;95% CI, 0.42-1.48, P=0.47;调整后HR=0.92;95% CI, 0.44 - 1.94, P=0.93)。

                    PFS和OS

两组的疾病控制率分别为47%和28%。RAS/TP53突变患者不同于单独突变(RAS或TP53)，其预后比单独突变中的任何一个都差，中位OS为14.9个月(HR=2.06;95% CI, 1.08 - 3.93;P=.028)，这表明RAS/TP53突变群体是预后差的亚组。

            不同RAS/TP53突变的PFS

不同部位结直肠癌患者对于Adavosertib的疗效不同。对于右侧结直肠癌患者，并不能从Adavosertib获益，两组的PFS分别为诶1.87和1.91个月(HR=1.02; 95%CI,0.41-2.56)；而对于左侧结直肠癌患者，Adavosertib 较AM改善患者的PFS(3.61 v 1.87个月, HR=0.24; 95% CI, 0.11 -0.51; interaction P=0.043)。

          亚组分析PFS

KRAS 密码子12/13突变患者可以从adavosertib获益(P=0.014), 而KRAS其他密码子突变和NRAS突变患者并不能从adavosertib获益。

Adavosertib耐受良好;3级毒性反应为腹泻(9%)、恶心(5%)和中性粒细胞减少(7%)。

综上，在这项II期随机试验中，与AM相比，adavosertib改善了PFS，并显示了作为RAS/ TP53突变型mCRC耐受性良好的治疗策略的潜力。

原始出处：

Jenny F. Seligmann, David J. Fisher, Louise C. Brown, et al. Inhibition of WEE1 Is Effective in TP53-and RAS-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Trial (FOCUS4-C) Comparing Adavosertib (AZD1775) With Active Monitoring. DOI:https://doi.org/10.1200/JCO.21.01435