​老年人和有其他合并症的患者感染COVID-19的风险更高，并导致严重的并发症和高死亡率。然而潜在的机制尚不清楚。近日，来自南京大学生命科学学院张辰宇、闫超以及中科院武汉病毒所张磊砢课题组的研究人员在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表论文，发现外泌体中循环miRNA通过直接靶向 S 蛋白，抑制SARS-CoV-2 复制形成天然的抗病毒机制。

由 SARS-CoV-2 新型冠状病毒引起的 COVID-19 是一种病毒性肺炎，截至 2021 年 7 月，全球确诊病例超过180,000,000 例，死亡人数超过 4,000,000。流行病学研究表明，老年人和患有糖尿病等合并症的患者更易感染COVID-19 并发展为更严重的疾病，这也是2003 年 SARS 流行的一个特征。中国研究人员首先报告说，与非重症患者相比，重症患者的糖尿病患病率更高。初步研究表明，与感染较轻的患者相比，糖尿病患者在 COVID-19 感染较严重的患者中发病率高 2.26 倍，同时糖尿病的存在导致院内死亡率的优势比为 2.85。与未患糖尿病的患者相比，COVID-19糖尿病患者更多可能入住重症监护病房 (ICU)，并且糖尿病患者患COVID-19 的风险更高。 COVID-19病情越严重，血糖控制越差，感染的严重程度越高，死亡风险就越大。因此，了解老年人和糖尿病患者对 COVID-19 感染的易感性增加的潜在机制，对于研究发病机制和估计预期的全球疾病情况至关重要。

免疫系统保护身体免受病毒、细菌和其他病原体的持续攻击。大部分保护是由免疫细胞提供的。然而，免疫功能不仅限于这些免疫细胞。一些证据表明，RNA 干扰 (RNAi) 在无脊椎动物的抗病毒免疫中发挥作用，例如秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇。MicroRNA（miRNAs) 是一类长度约为 22 个核苷酸的非编码RNA，是RNAi系统的一部分，也可能在哺乳动物中发挥抗病毒机制的作用。miRNAs 以多种方式与病毒基因相互作用。例如，miR-32 限制了 1 型逆转录病毒灵长类泡沫病毒 (PFV-1) 在人类细胞中的积累。还有报道称，缺乏 Dicer-1（因此缺乏成熟的miRNA）的小鼠更易发生水泡性口炎病毒 (VSV) 感染。在多细胞动物和病毒基因组的研究显示，miRNA 的最初功能主要是抗病毒，随着进化的进行，miRNA 更特异地作用于自身基因组，这表明 microRNA 的起源是防御性的而不是调节性作用。研究团队此前的研究表明，细胞外的miRNA高度稳定，不仅可以作为各种疾病的生物标志物，还可以分泌到细胞外空间的外泌体中。也有证据表明这些外泌体可以被邻近或远处细胞摄取，随后调节受体细胞的功能。

在这项研究中，研究团队研究了血清外泌体中的 miRNA 是否可以发挥抗病毒功能并影响老年人和糖尿病患者对 COVID-19 的反应。首先，研究人员通过高通量测序和实时定量 PCR 分析鉴定了四种 miRNA（miR-7-5p、miR-24-3p、miR-145-5p 和 miR-223-3p），它们在老年人和糖尿病人群显著表达降低。进一步研究证明，这些miRNA，无论是在外泌体还是游离形式，都可以直接抑制 S 蛋白表达和 SARS-CoV-2 复制。年轻个体血清的外泌体可以抑制SARS-CoV-2的复制和S蛋白的表达，而老年人和糖尿病患者的抑制作用明显减弱。

此外，在连续体育锻炼 8 周后，健康志愿者血清中这4 个循环 miRNA 中有 3 个显著增加。从这些志愿者身上分离的血清外泌体也对 S 蛋白表达和 SARS-CoV-2 复制显示出更强的抑制作用。该研究首次证明循环外泌体 miRNA 可以直接抑制 SARS-CoV-2 复制，并可能为年轻人和老年人或患有合并症的患者对 COVID-19 的反应差异提供可能的解释。

参考文献：

Decreased inhibition of exosomal miRNAs on SARS-CoV-2 replicationunderlies poor outcomes in elderly people and diabetic patients. Signal Transduct Target Ther. 2021 Aug 11;6(1):300.