最近的研究表明，使用抗生素可能干扰免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。目前在肝细胞癌（HCC）中，免疫检查点抑制剂（ICI）的应用越来越广泛。但是，在HCC中应用ICI治疗时使用抗生素是否影响患者的预后尚不是很清楚。因此，来自我国香港大学深圳医院的研究团队开展了回顾性研究，评估ICI治疗期间抗生素的使用与晚期肝细胞癌患者预后的关系。相关结果发表在Liver Cancer杂志上。

该研究是地区性的回顾性队列研究，包括2014年1月至2019年12月期间接受ICIs (nivolumab, pembrolizumab，或ipilimumab)治疗的所有晚期HCC患者。排除标准包括既往肝移植和使用cabo- zantinib、regorafenib或ramucirumab。抗生素的使用定义为在ICI开始前或后30天内同时使用抗生素。使用倾向评分(PS) 1:2匹配协变量后分为暴露组和非暴露组，计算与抗生素使用相关的癌症相关死亡率和全因死亡率的校正风险比(aHR)，协变量包括基线特征、肝硬化原因、Child-Pugh状态、既往HCC治疗、共病、同时用药包括甲胎蛋白在内的实验室结果。

研究纳入395例接受ICI治疗的HCC患者，其中男性335例(84.8%)，中位年龄61.0岁(IQR: 52.8-69.3)。109例(27.6%)使用抗生素，286例(72.4%)不使用抗生素。ICI同时使用抗生素的中位持续时间为13天(IQR: 8-22)。这些患者使用了4种ICI方案，包括231例(58.5%) nivolumab、100例(25.3%) pembrolizumab和64例(16.2%)接受联合治疗(ipilimumab 联合nivolumab [n = 26]或ipilimumab plus pembrolizumab [n = 38])。

中位随访16.5个月(IQR: 5.6-44.3)，有286例(72.4%)死亡，包括231例癌症相关死亡。在抗生素使用者中，有98人(89.9%)死亡，包括78人(71.6%)癌症相关死亡。对于不使用抗生素的患者，有188例(65.7%)死亡，包括153例(53.5%)癌症相关死亡。从接受第一次ICI到癌症相关和全因死亡的中位时间分别为7.7个月(IQR: 4.0-16.8)和8.1个月(IQR: 4.3-20.4)。

倾向评分(PS)匹配后分为使用抗生素组56例和未使用抗生素组99例，中位年龄为61.0岁(IQR: 52.1-69.0)，其中男性135人(87.1%)。PS匹配后，同时使用抗生素和ICI与癌症相关死亡率的高风险相关(aHR: 1.66; 95% CI: 1.08–2.54)。敏感性分析也得到一致的结果(PS回归调整aHR: 1.55, 95% CI: 1.07 2.26;多变量分析aHR: 1.74, 95% CI: 1.17 2.57)。PS校正的绝对风险差在抗生素使用者和非使用者之间是癌症相关死亡每1000人月相差8.3 (95% CI: 10.1 19.0)。

               PS匹配后抗生素相关死亡率

PS匹配后，同时使用抗生素和ICI也与全因死亡率较高相关(aHR: 1.63; 95% CI: 1.17–2.28)。敏感性分析也得到一致的结果(PS回归调整- aHR: 1.75, 95% CI: 1.19-2.55;多变量分析- aHR: 1.81, 95% CI: 1.28-2.57)。PS校正的绝对风险差在抗生素使用者和非使用者之间是全因死亡每1000人月相差11.7 (95% CI: 3.2-23.7)。

与不使用抗生素的患者相比，抗厌氧和抗需氧抗生素使用都与更高的癌症相关死亡率相关(aHR: 1.68, 95% CI: 1.12 2.52;和aHR: 2.24, 95% CI: 1.04 4.83)以及全因死亡率(aHR: 1.77, 95% CI: 1.23 2.54;aHR: 2.11, 95% CI: 1.09 4.11)。

            抗生素类型和时间对死亡率影响

与不使用抗生素的患者相比，接受抗生素治疗≤2周和＞2周的癌症相关死亡率的aHR分别为1.65 (95% CI: 1.08 2.54)和1.94 (95% CI: 1.14 3.30)。对于全因死亡率方面，接受抗生素治疗≤2周和＞2周的aHR分别为1.77 (95% CI: 1.21 2.60)和1.90 (95% CI: 1.19 3.02)。

综上，研究表明，肝细胞癌（HCC）患者免疫检查点抑制剂（ICI）治疗期间使用抗生素缩短生存时间。

原始出处：

Ka Shing Cheung, Lok Ka Lam, Wai Kay Seto, et al. Use of Antibiotics during Immune Checkpoint Inhibitor Treatment Is Associated with Lower Survival in Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer. DOI: 10.1159/000518090. Published online: August 18, 2021.