细胞快速分裂的组织的老化通常是因为其中驻留的成体干细胞（ASCs）的退行性变化导致的。皮肤上皮细胞是研究这类组织中ASC老化的一个重要系统。此外，随着年龄的增长，皮肤也会显示出突出的老化表型，包括头发变白/变细，皱纹和愈合缺陷，但目前，我们对于驱动这些变化的分子机制并不十分清楚。

皮肤上皮有两个主要的谱系，即毛囊间表皮（IFE）和毛囊（HFs）。HFs会经历休息，生长和衰退的周期，这是由主要居住在HF隆起部的毛囊干细胞（HFSCs）循环激活所驱动的。HFSC的后代通常局限于HF，但也可以在受伤后进行跨表皮分化，以修复毛囊间表皮，这种现象被称为HFSC的 "谱系不忠 "。

基因毒性压力是许多组织（包括皮肤）衰老的一个重要致病因素。损害基因组稳定性的早衰突变或基因毒性攻击，如电离辐射（IR）和阳光，可以加速皮肤衰老表型的出现。据报道，DNA损伤引起的细胞外胶原蛋白的变化是生理性HFSC老化的基础，其通过经表皮分化促进其耗竭。但目前为止，我们对于介导衰老的HFSC命运转变的细胞内在因素还不清楚。此外，了解在伤口愈合和衰老过程中是否有共同的机制驱动HFSC经表皮分化也是很有意义的。

最近，研究人员报告了小鼠皮肤毛囊干细胞（HFSC）的老化是由它们内在的miR-31上调启动的，这种微RNA可以由物理损伤或基因毒性压力诱导，并且在老化的人类皮肤上皮细胞中也是强烈上调的。

皮肤上皮细胞中的miR-31上调可以诱导HFSC经表皮分化和衰老样表型

研究人员使用转基因和条件性敲除的小鼠模型以及系谱追踪技术，表明miR-31通过直接靶向Clock（一种核心昼夜节律时钟基因，其失调激活MAPK/ERK级联，通过经表皮消除诱导HFSC耗竭），成为HFSC老化的关键驱动因素。

值得注意的是，通过条件性miR-31消融或临床批准的MAPK/ERK抑制剂阻断这一途径，可以安全有效地防止皮肤老化，为治疗皮肤老化和其他基因毒性压力引起的皮肤病（如放射性皮炎）开辟了一条有希望的治疗途径。

原始出处：

Yao Yu et al. A stress-induced miR-31–CLOCK–ERK pathway is a key driver and therapeutic target for skin aging. Nature Aging (2021).