额颞痴呆（FTD）是一种以额叶和颞叶神经退行性变为特征的异质性疾病。20%-30%的FTD病例是遗传性疾病。大多数是由三种基因的常染色体显性突变引起的：C9orf72，前粒细胞蛋白（GRN）和微管相关蛋白tau（MAPT）。临床症状包括（行为变异FTD，bvFTD），原发性进行性失语（PPA）和进行性核上性麻痹（PSP），皮质基底动脉综合征，伴有肌萎缩侧索硬化症的和FTD，FTD-ALS）。症状发作年龄，疾病进展和持续时间在遗传组之间和遗传组内有所不同。

准确评估疾病分期和跟踪FTD临床表型变化对于设计未来的疾病治疗试验至关重要。针对FTD的两个严重性指标是临床痴呆评级（CDR）痴呆分期工具和FTD评级量表（FRS）。CDR是医生通过从与患者和其家属交谈中获得信息，加以提炼，完成对患者认知受损程度的评估，继而快速评定患者病情的严重程度。评定的领域包括记忆，定向力，判断与解决问题的能力，工作和社会交往能力，家庭生活和个人业余爱好，独立生活自理能力。以上六项功能的每一个方面分别作出从无损害到重度损害五级评估，但每项功能的得分不叠加，而是根据总的评分标准将六项能力的评定综合成一个总分，其结果以0，0.5，1，2，3分表示，分别判定为正常，可疑，轻，中，重度等五级。CDR通过引入一个行为和语言量表扩展到FTD，该部分取自美国阿尔茨海默病协调中心（NACC）额颞叶变性（FTLD）部分（CDR+NACC） FTLD）。根据八个领域评级的数量和严重程度，将案例分为五个严重级别。 CDR+NACC FTLD已显示出在散发性和遗传性FTD人群中检测轻度至重度症状的能力。FRS是一份30项的护理者问卷，旨在根据行为变化和功能衰退对FTD的严重程度进行分期。该量表涵盖了从非常轻微到严重的六种程度的损害。已发现根据FRS的疾病严重程度与CDR和CDR+NACC-FTLD 相关，但尚未报告对症状前和症状性FTD范围内的测量进行详细评估。

本研究的目的是：（1） 在遗传性FTD患者（GENFI）队列评估和比较FRS和CDR+NACC的作用，描述症状前和症状性遗传性FTD患者中的疾病阶段和严重程度(2） 使用1年随访的数据检查和比较量表的纵向变化（3）根据两个候选结果指标估计检测疾病进展的小或中等规模效应所需的样本量。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

725名参与者参与FRS和CDR+NACC 研究，457名突变携带者（77名MAPT、187名GRN、193名C9orf72）和268名无突变的家庭成员（非携带者对照组）。所有参与者均接受标准化病史和检查，包括简易精神状态检查（MMSE），临床医生根据一致的诊断标准判断症状状态。FRS是一份30个项目的调查问卷，涵盖七个领域：行为、外出和购物、家务和电话、财务、药物、膳食准备和饮食、自我护理和行动。FRS由调查者（家庭成员或护理者）通过对这些领域的困难频率进行评级（“一直”、“有时”、“从未”）完成。原始分数转换为百分比，以排除不适用于患者的任何项目。因此，较低的百分比分数意味着日常能力和行为改变受到更大的损害。75例FTD患者被确定并分为了六个严重阶段（非常轻微，100%–97%；轻度，96%–80%；中等，79%–41%；严重，40%–13%；非常严重，12%–3%；极其严重，2%–0%）。对这些分类进行了一次修改，以用于GENFI队列：100%的分数被认为是“无症状”而不是“非常轻微”。

CDR+NACC FTLD评估记忆、方向、判断和解决问题、社区事务、家庭和爱好、个人护理、整体行为和整体语言8个方向。基于对患者和知情者的半结构式访谈，临床医生使用0分（缺席）、0.5分（可疑/非常轻微）、1分（轻微）、2（中度）、3（重度）对每个领域的损害进行评级，。通过将八个领域的评分相加，计算总分（CDR+NACC-FTLD-SB）。值越高，表示症状越严重。CDR+NACC FTLD全球评级是使用公布的评分规则确定的，其中根据八个领域评级的严重性，以五分制评分（0、0.5、1、2、3）。计算全局分数时，所有八个域的权重相等，因此它与特定FTD变量无关，如果任何域的评分高于0，则全局分数至少为0.5。因此，在任何领域中没有损伤的病例的总体评分为0，有轻度认知、行为或语言损伤的病例的评分为0.5，有轻度但明确症状的病例的评分为1，中度痴呆患者2和重度痴呆患者3。全球评分可分为三个更广泛的疾病严重程度级别：正常或无症状（0）、非常轻微或前驱认知、行为或语言障碍（0.5）和完全症状(≥1)。

首先用CDR+NACC  FTLD 全球评分确定突变携带者的疾病严重程度，54.3%无症状（CDR+NACC FTLD global=0），15.3%具有前驱症状表型（0.5），30.4%具有症状表型(≥1)。所有遗传组的平均FRS得分均低于对照组：GRN突变携带者平均83.4（SD 27.0），MAPT突变携带者78.2（28.8），C9orf72突变携带者71.0（34.0），对照组96.2（7.7）。C9orf72组与GRN组（p<0.001）和MAPT组（p=0.032）之间也存在显著差异。所有遗传组的平均CDR+NACC-FTLD-SB得分均高于对照组（均p<0.001）：GRN突变携带者平均2.6（5.2），MAPT突变携带者平均3.2（5.6），C9orf72突变携带者平均4.2（6.2），对照组平均0.2（0.6）。C9orf72组和GRN组之间存在显著差异（p=0.001）。

每个FRS严重性类别中FTLD全球评级参与者的比例 

全球评分为0的GRN、MAPT和C9orf72突变携带者的FRS评分与对照组相当。在突变携带者中，FRS和CDR+NACC-FTLD-SB评分呈强负相关（rs）=−0.77，p<0.001）。GRN突变携带者（rs=−0.75，p<0.001）；MAPT突变携带者（rs=−0.67，p<0.001）；C9orf72突变携带者（rs=−0.81，p<0.001）。FRS评分在“无症状”范围内的突变携带者的总体评分为0（84.0%）；“非常轻微”FRS类别的病例的全球评级也主要为0（78.8%）；“轻度”类别包括全球评级大多为0（62.4%）或0.5（26.7%）的病例；“中等”类别包括全球评级为0（20.0%）、0.5（15.0%）、1（40.0%）和2（23.3%）的案例；“严重”类别主要包括2级（41.3%）或3级（44.4%）；“非常严重”类别包括3级（69.6%）和2级（26.1%）；在两名FRS评分在“极其严重”范围内的参与者中，一名参与者的全球评分为2（50%），另一名参与者的全球评分为3（50%）。除了C9orf72突变携带者（所有有症状的参与者均为rs）外，有症状参与者的FRS评分与疾病持续时间呈中度负相关，与MMSE评分呈正相关。CDR+NACC-FTLD-SB评分也与有症状参与者的疾病持续时间增加呈中度正相关，与MMSE评分呈负相关。

FRS百分比分数和CDR+NACC的年变化值  

两个量表的疾病分期和严重程度并不完全一致。分析表明FRS可能捕捉到与疾病进展相关的更细微的变化。数据表明CDR+NACC 与FRS评分相比，FTLD可能更容易低估疾病的严重程度。虽然这两个量表都广泛关注日常功能和行为，但它们之间存在差异，FRS调查的一些日常生活活动有可能受到冷漠或抑郁的影响，这些症状与CDR+NACC的领域不太相关 FTLD。抑郁症状是否与不断变化的FTD病理学直接相关，或是与生活在FTD风险中的影响明显相关，这是一个很难弄清楚的问题。两个量表和症状状态之间也存在差异，尽管两个量表的评分无症状或非常轻微，但少数参与者被临床医生判定为有症状。这可能至少部分与两种量表的另一个问题有关，即缺乏对运动或神经精神症状的评估。

总之，两个量表都没有解决FTD中的一些关键症状，例如，运动和神经精神缺陷，未来的量表需要纳入这些症状。

Peakman G, Russell LL, Convery RS, et al Comparison of clinical rating scales in genetic frontotemporal dementia within the GENFI cohort Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 05 August 2021. doi: 10.1136/jnnp-2021-326868