MAPK通路在黑色素瘤增殖中起着关键作用，靶向该信号通路的疗法（BRAF和MEK抑制剂）可改善BRAF^V600突变（BRAF^V600MUT）的转移性黑色素瘤的生存预后。

在BRAFV600MUT转移性黑色素瘤中，细胞周期D-CDK4/6-INK4-Rb通路变异参与对MAPK抑制剂耐药性的产生，提示这类患者或可从细胞周期依赖性激酶4（CDK4抑制剂）中获益。

这项I-II期的研究旨在明确帕博西尼（Palbociclib）加入转移性黑色素瘤的Vemurafenib治疗时的最大耐受剂量（MTD）。

招募了携带CDKN2A缺失和RB1表达的BRAF^V600E/KMUT转移性黑色素瘤患者，根据有无BRAF抑制剂治疗史将患者分成了两组（A组 无，B组 有）。帕博西尼（1/日）连用14天，然后停7天，同时持续予以Vemurafenib。主要终点是剂量限制性毒性（DLT）的发生，次要终点包括最佳缓解、生存期、药代动力学和肿瘤分子谱。

B组患者的OS和PFS

共招募了18位患者，其中15位在B组。入组患者的特征有IVM1c期（n=16；88.9%）、高乳酸脱氢酶（n=9；50.0%）和既往治疗中位次数 两次。A组和B组分别有一位和5位患者发生了DLT，确定了在B组中帕博西尼和Vemurafenib的MTD分别是25 mg和960 mg。无强调药物相互作用的重要证据。中位无进展生存期为 2.8个月，5位 (27.8%) 患者获得了临床缓解。最后，基线mRNA差异性表达分析和体外数据揭示了CHEK2对于黑色素瘤患者对帕博西尼治疗反应性的作用。

虽然帕博西尼联合固定剂量的Vemurafenib的组合不允许将帕博西尼的剂量增加到25 mg以上，但该联合方案在既往预处理过的转移性黑色素瘤患者中有显著的临床获益。

原始出处：

Baptiste Louveau, et al. Phase I–II Open-Label Multicenter Study of Palbociclib + Vemurafenib in BRAFV600MUT Metastatic Melanoma Patients: Uncovering CHEK2 as a Major Response Mechanism. Clin Cancer Res. July 15 2021 27 (14) 3876-3883; DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-4050