血友病患者采用固定输注模式的预防治疗并不能达到最优疗效。影响FⅧ替代治疗疗效的因素中，个体对FⅧ产品的药物代动力学（PK）差异是一个重要因素。世界血友病联盟（WFH）血友病管理指南第3版以及《血友病治疗中国指南(2020年版）》均建议可对接受FⅧ治疗的血友病A患者进行个体化PK监测。但临床对于PK指导下的个体化FⅧ替代治疗认知并不充分。

近期，中国血友病协作组结合国内外有关循证医学证据与最新指南，正式发布了《药物代谢动力学指导血友病A治疗的中国专家共识》，为中国血友病A临床实践中FⅧ PK检测、解读及应用提供指导。

要点1：FⅧ PK参数的临床意义及影响因素

FⅧ的PK指定量研究外源性FⅧ在人体内分布、代谢、消除的规律。外源性输注 FⅧ后，患者体内血浆FⅧ的活性（FⅧ:C）水平及其药时曲线主要由其输注的剂量及PK参数决定。

主要的PK参数及临床意义（图1，表1）

 

图1 FⅧ的PK参数

表1 FⅧ的PK参数临床意义

影响FⅧ PK参数的因素

FⅧ:C检测的影响：由于血浆中FⅧ:C稳定性易受多种因素影响，标本的采集、运输、储存、检验等环节均可影响实验结果，因此，开展FⅧ PK检测首要的是FⅧ:C检测的准确性。

个体间差异的影响：FⅧ的PK参数受年龄、体重、血型、血管性血友病因子（vWF）和抑制物等因素的影响。不同个体间PK参数差异显著，不同FⅧ产品的PK也不同，因此基于PK参数的个体化给药是有益的。

要点2：FⅧ PK评估模型/软件

基于群体（pop）PK模型+贝叶斯概率算法是目前公认的、有效的个体化给药方式，能够相对准确、可靠地预测个体的PK参数。

除此之外，国内学者还提出了基于经典PK模型改良的一室模型法获取个体PK参数。不同方法间的比较详见表2。

表2 不同PK分析方法比较

 

要点3：PK指导的血友病A个体化治疗

1.个体化预防治疗方案的评估

Step1：预防治疗方案的评估

PK分析以评估谷水平：接受预防治疗的患者，建议进行PK分析以评估当前方案是否达到预期谷水平： 若谷水平达到1%，而仍频繁出血：针对性的制定更高谷水平方案。 无临床出血者：即使谷水平<1%，如无特殊需求，可暂不更换方案。 谷水平高于预期水平且无出血：可针对患者的实际需求评估当前方案是否为最佳方案，必要时给予适当调整（降低给药剂量或者延长给药间隔）。

Step2：协助确定目标谷水平

不同患者、不同出血表型、不同活动状态、不同关节状况下，谷水平的需求不同：

有靶关节的患者，目标谷水平高于无靶关节的患者；

运动状态下的目标谷水平需求高于无运动状态。

预防治疗过程中可结合患者的出血表型、关节功能、影像学检测综合评估，应用PK估算临床无出血、无关节病变进展情况下预防治疗方案的谷水平，以确定患者的目标谷水平。

Step3：制定、优化给药方案

PK特征+治疗费用+患者生活方式+可接受治疗频率综合制定：临床上可结合患者的个体PK特征、客观需求和不同的治疗目标尽可能选择适合患者用药频率和剂量的预防治疗方案，以期达到最佳的成本效益比。

若治疗期间有产品更换：需对新产品进行PK 参数分析，而不应该单纯参考药品说明书中列出的相关参数，因为同类FⅧ产品的PK个体间差异较大，而个体内差异较小。

Step4：预判亚临床出血

AUC对亚临床出血的判断具有重要的意义：AUC值降低但临床无出血症状：提示可能存在亚临床出血，需要进行影像学检查进一步确定。 PK监测频率：建议12岁以下的儿童患者，至少每半年进行一次PK监测，青少年和成年人建议每年进行一次。

2.按需治疗及围手术期治疗

PK软件助力：可通过PK软件协助计算制定个体化的按需或围手术期治疗方案。 治疗原则：为保证突破性出血的止血和手术的安全，需在一定的时间内维持因子活性在特定水平之上，直到完全止血或手术伤口完全愈合。 重要PK参数：多数给药方案主要是基于IVR和t_1/2来决定。

3.免疫耐受诱导（ITI）疗效评估

PK参数评估患者ITI疗效：具体的标准要求抑制物持续阴性(<0.6 BU/mL)，且FⅧ的IVR>66％、t_1/2>6小时。若Bethesda检测结果为阴性，建议定期（至少每3个月）进行一次PK检测，以对FⅧ抑制物进行有效监测。 要点4：PK指导的血友病A治疗获益 lannazzo等研究：相较于标准治疗方案，使用PK软件指导的个体化治疗方案可以将患者的年关节出血率从1.012次降低至0.845次，且为每位患者每年节省5197英镑。 Pasca等研究：PK软件指导的个体化治疗可有针对性的调整FⅧ输注的频率和剂量，减少出血，改善生活质量。 Brekkan等研究：成人患者使用PK指导的预防治疗相比标准剂量方案，FⅧ用量降低75%，提示PK指导的预防治疗可显著降低FⅧ用量，节约FⅧ使用成本。 国内研究：与小剂量预防治疗相比，PK调整的预防治疗，年关节出血率由7.8次降低至1.4次，显著提升治疗效果。

综上，PK参数可以协助临床医生更好的制定个体化治疗方案，改善血友病患者的治疗效果和生活质量。血友病医生需要充分理解PK分析的概念，在临床实践中应用PK指导并结合患者各种因素需求的综合评估，实现血友病治疗的真正个性化。