唐氏综合征（DS）患者构成了患阿尔茨海默病（AD）的超高风险人群，因为他们的21号染色体有三倍体，其中含有APP（淀粉样前体蛋白；OMIM 104760）基因。最近的研究表明，该类人群终生痴呆风险超过90%，并确定阿尔茨海默病痴呆是该人群的主要死亡原因。

最近的一项研究进一步支持了这一观点，该研究显示，DS的生物标志物变化模式与常染色体显性形式的生物标志物变化模式具有相似的时间特征，具有较长的临床前阶段，其病理生理过程与散发性AD相当。

脂蛋白E（APOE；OMIM 107741）ε4等位基因是散发性AD最广为人知的遗传风险因素，在普通人群中一直与较早的AD症状和病理学有关。在DS中可能存在类似的疾病加速特征，因为在这一人群中的研究报告显示，ɛ4等位基因携带者比非携带者更早出现临床症状和更大的淀粉样蛋白负担。

以前的研究表明，APOEɛ4等位基因在DS的痴呆风险和发病年龄中起着一定的作用；然而，体内生物标志物的数据仍然很少。为了研究APOEɛ4等位基因与成年DS患者的临床和多模式生物标志物的关系，近期JAMA Neurology发表了相关研究。

这项双中心队列研究在2009年6月1日至2020年2月28日期间在西班牙巴塞罗那和英国剑桥招募了成年DS患者。所有参与者进行了APOE的基因分型，并且至少有一次临床或AD生物标志物的测量。

参与者接受了神经学和神经心理学评估。脑脊液（CSF）中的Aβ1-42、Aβ1-40、磷酸化的tau181（pTau181）和神经丝轻链（NfL），血浆中的pTau181和NfL；淀粉样蛋白（Aβ）PET/MRI检查。

APOEε4等位基因与DS的临床诊断和认知表现的关系

在纳入研究的464名成年DS患者中，97人（20.9%）为APOEɛ4等位基因携带者，367人（79.1%）为非携带者。两组之间没有发现年龄（中位数[四分位数范围]，45.9[36.4-50.2]岁 vs 43.7[34.9-50.2]岁）或性别（51名男性携带者[52.6%] vs 199名男性非携带者[54.2%]）上的差异。

APOEɛ4等位基因携带者与非携带者相比，出现AD症状的年龄较小（平均[SD]年龄，50.7[4.4]岁 vs 52.7[5.8]岁），并显示较早的认知衰退。

APOEε4等位基因与灰质代谢和容积的关系

局部估计的散点平滑曲线进一步显示APOEɛ4携带者在40岁之前表现出较低的CSF Aβ1-42与Aβ1-40相比，淀粉样蛋白PET和血浆pTau181较早增加，脑白质代谢和海马体积丧失更早。此外，体素分析显示，APOEɛ4等位基因携带者的皮层下和顶枕部结构的代谢较低，内侧颞部体积较低。

在这项研究中，APOEɛ4等位基因与DS的早期临床和生物标志物变化有关。

参考文献：

Association of Apolipoprotein E ɛ4 Allele With Clinical and Multimodal Biomarker Changes of Alzheimer Disease in Adults With Down Syndrome. JAMA Neurol. Published online July 06, 2021. doi:10.1001/jamaneurol.2021.1893