丛集性头痛（CH）是一种原发性头痛疾病，其特点是发作强烈的单侧眼眶、眶上和/或颞部疼痛，持续15-180分钟，并伴有同侧面部自主神经症状和/或烦躁。大多数病人有发作性的CH，丛集性头痛的时间为数周至数月，与至少3个月的无发作期交替出现。在10-15%的病人中，丛集期至少在一年内没有超过三个月的缓解，因此被归类为慢性CH。男女比例为2:1。1 吸烟和精神方面的并发症很普遍。目前的治疗策略包括中止急性发作，旨在通过预防性治疗减少发作频率。

CH与其他三叉神经痛有一些表型上的重叠，但也与偏头痛有重叠，例如一些偏头痛患者也可能报告有自主神经的特征。某些类似的病理生理学途径被认为参与了CH和偏头痛。尽管这些疾病有突出的特征，但它们在临床上是可以区分的。尽管血管运动变化、炎症、下丘脑功能紊乱和自主神经系统失调被认为是潜在的疾病机制，但对CH的病理生理学了解甚少。双胞胎和家族研究已经强调了遗传因素在CH中的参与。到目前为止，大多数遗传学研究采用假设驱动的方法，并对与CH假定途径相关的有限数量的基因变异进行了研究。研究最多的是HCRTR2的变异，该基因编码下丘脑素（奥曲肽）2型受体，在中枢神经系统中结合神经肽下丘脑素-1和-2。

为了检测CH的遗传变异，荷兰莱顿大学的Aster V.E. Harder等人在荷兰莱顿大学丛集性头痛神经分析项目（LUCA）研究人群（n = 840）和荷兰肥胖症流行病学研究（NEO）的对照组（n = 1,457）中进行了病例对照研究。

并在挪威特隆赫姆，集群头痛样本中的144个病例和北特伦德拉格健康调查（HUNT）的1800个对照中进行了复制。基因组和组织富集分析、风险位点周围基因的血细胞RNA测序和联系不平衡分数回归是下游分析的一部分。

他们发现四个独立的基因座（loci）（r2<0.1）与丛式头痛有关联，具有全基因组意义（p<5×10-8），rs11579212（OR=1.51），rs6541998（OR=1.53），rs10184573（OR = 1.43）和rs2499799（OR = 0.62，95%CI 0.54-0.73，靠近UFL1/FHL5），共同解释7.2%的表型变异。

SNPs rs11579212、rs10184573和rs976357作为rs2499799的代理SNP（r2=1.0），在挪威样本中得到复制（p < 0.05）。基于基因的绘图产生了ASZ1作为可能的第五个基因座。RNA测序显示POLR1B和TMEM87B在丛集性头痛中的差异性表达。

这个研究的重要意义在于，通过GWAS发现并复制了丛集性头痛的遗传风险位点，其效应大小（effect size）大于通常在复杂的遗传性疾病中看到的。

原文出处：
O'Connor E, Fourier C, Ran C, Sivakumar P, Liesecke F, Southgate L, Harder AVE, Vijfhuizen LS, Yip J, Giffin N, Silver N, Ahmed F, Hostettler IC, Davies B, Cader MZ, Simpson BS, Sullivan R, Efthymiou S, Adebimpe J, Quinn O, Campbell C, Cavalleri GL, Vikelis M, Kelderman T, Paemeleire K, Kilbride E, Grangeon L, Lagrata S, Danno D, Trembath R, Wood NW, Kockum I, Winsvold BS, Steinberg A, Sjöstrand C, Waldenlind E, Vandrovcova J, Houlden H, Matharu M, Belin AC. Genome Wide Association Study Identifies Risk Loci For Cluster Headache. Ann Neurol. 2021 Jun 29. doi: 10.1002/ana.26150. Epub ahead of print. PMID: 34184781.