炎症性肠病（IBD）是一种复杂的胃肠道慢性炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。目前大多数可用的IBD疗法会全身性地抑制免疫系统，增加感染和某些癌症的发病风险，且并非所有患者均能够受益。因此，局部和可调节的IBD疗法的开发迫在眉睫。

微生物组能够调控健康以及包括IBD在内的多种疾病的重要免疫功能。微生物组在疾病发病机制中的作用以及某些共生微生物的抗炎作用支持使用基于益生菌的疗法对IBD进行治疗。

合成生物学的最新进展揭示，益生菌工程能够提供治疗性蛋白质以响应疾病相关信号。其中一种与IBD相关的信号是eATP（胞外三磷酸腺苷），其是由活化的免疫细胞和共生细菌释放的。

eATP能够通过嘌呤能受体发出信号，以促进促炎细胞因子的产生和效应T细胞的活化，抑制调节性T细胞（Treg）反应并促进肠道神经元的凋亡，以及被认为有助于IBD病理学的其他生物学反应。

P2Y2受体的定向进化分析

基于eATP在肠道炎症中的作用，研究人员开发了基于酵母的工程益生菌，该益生菌能够表达人源P2Y2嘌呤能受体，对eATP敏感性提高了1,000倍。

研究人员将这种工程化P2Y2受体的激活与ATP降解酶磷酸酶的分泌联系起来，以创造出能够感知促炎分子并产生自我调节反应的工程酵母益生菌。在IBD小鼠模型中，研究人员发现这些可自我调节的酵母益生菌能够抑制肠道炎症，减少肠道纤维化和生态失调，其功效类似于或高于通常与显著的不良事件相关的标准护理疗法。

eATP响应工程酵母益生菌抑制肠道纤维化和失调

总而言之，在该研究中，通过结合定向进化技术和基因合成回路，研究人员开发了一个独特的自我调节平台，用于治疗IBD和其他潜在的炎症驱动疾病。

原始出处：

Scott, B.M., Gutiérrez-Vázquez, C., Sanmarco, L.M. et al. Self-tunable engineered yeast probiotics for the treatment of inflammatory bowel disease. Nat Med (28 June 2021).