结肠腺癌抑制基因（adenomatous polyposis coli，APC）被认为是一种关键的肿瘤抑制基因，其在抑制经典Wnt信号通路中起着至关重要的作用，而该通路主要调控细胞的增殖和分化。

既往研究显示，APC的功能丧失会导致β-catenin的异常稳定。反式激活的 β-catenin能够与TCF/LEF形成复合物，并激活许多重要的下游基因，如CCND1和MYC，最终促进肿瘤的发生发展。

在结直肠癌中APC的突变率可达80%。相比之下，APC在如食道鳞状细胞癌（ESCC）在内的其他类型癌症中却很少发生突变。然而，目前并不清楚APC的表达水平是否受表观转录组水平的调控，以促进肿瘤的发生发展。

METTL3的表达上调与ESCC患者的低生存率相关

在该研究中，研究人员通过分析TCGA数据并分析200对ESCC标本及其邻近的正常组织，鉴定了METTL3（甲基转移酶样蛋白3）在肿瘤组织中高表达。m6A-RNA免疫沉淀实验发现，METTL3能够上调APC的m6A修饰水平，并招募YTHDF降解APC的mRNA。

METTL3促进ESCC发生发展的机制示意图

研究人员发现，降低APC的表达水平会上调β-catenin以及β-catenin介导的cyclin D1、c-Myc和PKM2的表达，进而增强有氧糖酵解作用、ESCC细胞的增殖和肿瘤的形成。此外，APC的表达水平下调与ESCC样本中METTL3的表达上调以及ESCC患者的不良预后相关。

总而言之，该研究结果揭示，METTL3/YTHDF介导的APC表观转录水平的下调能够通过上调Wnt/β-catenin通路，促进ESCC的发生发展。

原始出处：

Wang, W., Shao, F., Yang, X. et al. METTL3 promotes tumour development by decreasing APC expression mediated by APC mRNA N6-methyladenosine-dependent YTHDF binding. Nat Commun 12, 3803 (21 June 2021).