额颞叶痴呆(FTD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)是密切相关的疾病，通过TAR DNA结合蛋白43 (TDP-43)在病理和基因上联系。与肌萎缩侧索硬化症相比，FTD中TDP-43编码TARDBP的致病性变异描述较少，且临床病理研究较少。

Mol MO等之前在一项荷兰FTD患者队列中观察到TARDBP中高频率的I383V变异。最近该团队在Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry杂志发表文章提供了进一步的证据的致病性，并提出了其临床病理特征。

确定了所有FTD (n=13)和ALS患者(n=4)的I383V变异(NM_007375.3: c.1147A>G, p.Ile383Val)来自荷兰的三个大学医学中心(阿姆斯特丹、鹿特丹和乌得勒支)，通过临床或研究环境下的全外显性组或全基因组测序确定。所有患者中均排除了与ALS、FTD或其它形式痴呆相关的20个其他基因的并发致病性变异。

所有FTD患者均进行了脑成像(CT或MRI)。对具有足够质量的T1加权MRI图像的患者(n=5)进行了脑区体积损失的定量评估，并与性别/年龄匹配的对照人群进行了比较。家族史被归类为调整后的高盛类别。此外，进行了广泛的家谱研究，以调查指标患者之间可能的亲缘关系。荷兰脑库对2例FTD患者进行脑解剖和常规免疫组化。1例(4M)先前报道为M008015-001.1。

所有13例 TARDBP中I383V变异的FTD患者均伴有行为改变和语义缺陷。原发性进行性失语症(svPPA)的语义变异的诊断是有趣的，因为这通常被认为是一种散发性疾病。1例(4M)患者出现其他运动症状，但不符合ALS标准。在4例I383V变异的ALS患者中，3例进展相对缓慢，病程最长为9年。所有ALS患者均未表现出认知或行为症状。

6例FTD病人和一个ALS患者被发现是相关的(家庭1)。此外，2名FTD患者和2名ALS患者(家族2和3)可能通过一个遥远的共同祖先与家族1联系在一起(图1)。I383V变异的可变表型体现在家族1中，不同的家族成员受svPPA、FTD行为变异、未指明的痴呆、ALS或进行性脊髓肌萎缩症的影响，发病年龄(44-69岁)和病程(7-23岁)的差异很大。有趣的是，一些强制性携带者没有受到影响，这表明即使在高龄(80岁)也不完全外显率。需要更大的前瞻性研究来估计年龄相关的外显率。

1-3家系的影像学和病理学特征。上表:家谱研究发现三个家族有共同的祖先。这些家族包括8例FTD患者和3例ALS患者，确诊为TARDBP I383V变异(编号a - k;完全的)。半彩色的符号代表没有进行基因检测的临床诊断患者。红色:临床诊断为FTD或PPA。黑色:临床诊断为ALS或PSMA。灰色:指数患者的亲属受其他形式的痴呆或精神障碍。符号中的数字表示没有进一步临床信息的其他家庭成员。符号下面的数字表示死亡年龄或当前年龄。*神经病理学检查(患者1F)。左下:3例I383V变异的FTD患者的神经影像学显示双颞叶萎缩。MRI扫描分别在症状出现后7年(1C)、6年(1E)和9年(2H)进行。在线补充图2显示了每个脑区域体积损失的定量分析。右下图:患者1F免疫组化示额叶皮层(A)和尾状核(B)有数个形态各异的pTDP-43阳性神经元胞浆包涵体(NCI)，与其他FTD-TDP病例相比，数量较少，未发现核内包涵体。因此，该患者不能轻易归类为FTLD-TDP亚型之一。AT8抗体染色显示海马(C)和尾状核簇状星形胶质细胞(D)的NCI。虽然该患者死亡时81岁，观察到的tau病理与正常衰老不同步。

总之，该研究观察显示了I383V变异的巨大表型变异性和不完全外显率。

I383V变异的最显著特征是所有FTD患者的主要和严重的颞叶萎缩，这与之前在I383V FTD患者中观察到的，以及在患者中经常出现的语义缺陷和面孔失知症是一致的。其他致病TARDBP变体(如:K263E)与更多变的大叶萎缩模式有关。然而，在I383V变体附近的其他TARDBP变体(如A382T)的主要暂时参与也有报道，表明错义变体在TDP-43 c端区域的特定影响。需要进一步的功能研究来阐明这些可能的基因型-表现型相关性。

TARDBP患者的异质性病理特征:一个值得注意的观察是，尽管有潜在的致病TARDBP变异，但在两个FTD患者(患者1F和先前报道的患者4M1)的皮质区TDP-43反应性缺乏。仅在额叶皮质、齿状回和尾状核中发现数个不同形态的TDP-43胞浆内含物。这种罕见的暂时病理可能与严重的神经退行性变有关，尤其是考虑到1F患者的病程较长(23年)。有趣的是，该研究也在海马和壳核和尾状核的簇状星形胶质细胞中发现了tau阳性包涵体。由TARDBP变异引起的FTD的神经病理改变并不容易分类。检测到的共同病理是否偶然发生，需要确定在其他TDP-43变异病例中。

研究结果表明，I383V变异具有致病作用。目前的家系，特别是家系1，清楚地显示该变异与疾病的分离，尽管外显率似乎不完全。除了本文所描述的患者，已有16例FTD患者和8例ALS患者出现I383V变异，在ALS队列中频率从0%到0.9%，在临床FTD队列中频率从0%到2.5%。而这种变异在来自不同人群的大量健康对照组中始终不存在。这些数据还支持其致病性。这一结论对患者和未受影响的家庭成员的遗传咨询具有临床意义，现在可以向他们提供症状前检测和咨询。

总之，该研究为I383V变异的致病性提供了充分的证据，并有助于表征TARDBP相关的FTD。证实了I383V变异的大表型变异性和不完全外显率。所有FTD患者的显著孤立双颞叶体积减少应促使临床医生对TARDBP的因果变异进行基因检测。

原文出处

Mol MO, Nijmeijer SW, van Rooij JGJ, et al. Distinctive pattern of temporal atrophy in patients with frontotemporal dementia and the I383V variant in TARDBP .Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2021;92:787-789.