衰老被定义为随着机体年龄的增长，对机体的生存和繁殖至关重要的生理功能的恶化。据报道，许多疾病，如动脉硬化、癌症、痴呆症和慢性肾脏病，都与衰老有关。尽管衰老是环境和遗传因素相互作用的结果，但很少有基因被认为是调节衰老的关键因子，这少数基因中就包括Klotho，该基因的突变可以导致小鼠加速衰老并缩短寿命。

Klotho基因在小鼠和人类中都位于染色体13q12，编码α-Klotho蛋白。α-Klotho蛋白的缺失会导致小鼠出现多种早衰表型，包括不孕不育、动脉硬化、步态障碍、认知能力下降、皮肤萎缩和寿命缩短。而α-Klotho的过度表达可以缓解这些表型，并延长小鼠的寿命。因此，长期以来，α-Klotho被认为是一种有效的衰老抑制因子。

目前，有新的证据表明，α-Klotho在人类组织和器官中广泛表达，包括肾脏、甲状旁腺、小肠、脂肪组织和胎盘。在人类中，α-Klotho的表达水平与年龄有关，当一个人达到40岁时开始下降。

高龄产妇（AMA）妊娠与较高的围产期不良后果风险有关，这可能是由于胎盘的过早衰老造成的。目前，抗衰老蛋白α-Klotho在AMA妊娠中的表达和对胎盘的影响还没有被完全阐明。

最近，研究人员通过Western印迹和免疫组织化学（IHC）染色确定α-Klotho在小鼠和人类AMA妊娠胎盘中的表达模式，并通过操纵α-Klotho在JAR细胞中的表达，研究了其在滋养细胞衰老中的作用，并进行转孔实验以评估滋养细胞的入侵。

在小鼠和人胎盘中α-Klotho的表达模式

研究人员首先通过mRNA测序筛选出α-Klotho在JAR细胞中调控的下游基因，然后在α-Klotho基因敲除和对照JAR细胞中进行验证。研究人员还通过在GD8.5时经尾静脉注射klotho干扰腺病毒（Ad-Klotho）产生α-Klotho缺陷小鼠。结果显示，削弱α-Klotho不仅导致JAR细胞的衰老表型和侵袭性丧失，而且还导致细胞粘附分子（CAM）基因的转录减少。

而α-Klotho的过量表达明显改善了侵袭性，但没有改变衰老生物标志物的表达。α-Klotho缺陷的小鼠表现出胎盘畸形，并导致胎盘和胎儿重量较低。

总之，该研究结果表明，AMA导致胎盘滋养细胞中的α-Klotho表达减少，因此导致过早衰老和丧失侵袭能力（可能通过CAMs的下调），这两种情况最终导致胎盘畸形和不良围产期结局。

原始出处：

Zhi Chen et al. Advanced maternal age causes premature placental senescence and malformation via dysregulated α-Klotho expression in trophoblasts. Aging Cell (2021).