中心点：

TLR9表达及其激动剂、血浆游离DNA均与CLL加速转移和不良预后相关。

双重靶向TLR9和BTK可协同抑制CLL细胞迁移，阻断p65 NF-κB和pSTAT3激活。

尽管 B 细胞受体靶向抑制剂彻底改变了慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的治疗方法，但CLL仍然无法治愈，提示还有其他信号分子参与了CLL的逃逸机制和耐药性。

Toll样受体9(TLR9)可被未甲基化的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸 DNA 激活，是一种很有前景的CLL治疗候选靶点。

血浆游离DNA与首次治疗前时间的相关性

Kennedy等人发现，与健康对照受试者相比，CLL患者的血浆中含有明显更多的未甲基化DNA（p<0.0001）；还发现游离DNA水平与预后标志物 CD38、β2-微球蛋白和淋巴细胞倍增时间相关。此外，游离DNA升高还与首次治疗前的时间较短有关（风险比 4.0；p=0.003）。

研究人员还发现TLR9表达与CLL细胞体外迁移有关（p<0.001），细胞内体的TLR9与细胞表面的TLR9（sTLR9）的异常表达密切相关（r=0.9）。此外，淋巴结来源的CLL细胞的sTLR9表达增多（p=0.016）。对成对的高表达sTLR9（sTLR^hi）和低表达sTLR9（sTLR^lo）的CLL细胞进行RNA测序发现，在sTLR^hi细胞中，参与TLR信号、黏连、运动和炎症的基因存在差异性转录。

在机制上，TLR9激动剂ODN2006可促进CLL细胞迁移（p<0.001），这一作用是通过p65 NF-κB和STAT3转录因子激活介导的。重要地是，自体血浆可诱导出相同的效果，这一作用可被TLR9拮抗剂逆转。

阻断TLR9可抑制CLL细胞迁移并与依鲁替尼具有协同作用

此外，在NOD/Shi-scid/IL-2Rγ^null小鼠异种移植模型中，高TLR9表达可促进肿瘤移植和快速进展。最后，研究人员还证明了双重靶向TLR9和Bruton酪氨酸激酶（BTK）具有很强的协同作用，强调了TLR9信号在CLL中的不同作用，以及联合靶向TLR9和BTK的潜在治疗价值。

原始出处：

Emma Kennedy, et al. TLR9 expression in chronic lymphocytic leukemia identifies a promigratory subpopulation and novel therapeutic target. Blood (2021) 137 (22): 3064–3078.