中心点：

PRMT1高表达通过调节R972/973处的FLT3甲基化维持MLL-r ALL细胞存活和生长。

PRMT1抑制可增强酪氨酸激酶抑制剂治疗对MLL-r ALL的清除。

复发仍是 MLL 重排 (MLL-r) 的急性淋巴细胞白血病 (ALL) 治疗失败的主要原因，复发原因主要是常规化疗或靶向治疗后耐药性克隆的持续存在。因此，明确MLL-r ALL潜在的维持机制对于开发新的有效治疗至关重要。

PRMT1，可在组蛋白/非组蛋白上沉积形成不对称二甲基精氨酸标记，据报道在各种癌症中过度表达。

PRMT1在MLL-r ALL细胞中高表达

在该研究中，研究人员发现PRMT1在MLL-r ALL细胞中的表达水平升高，并证明了PRMT1抑制可显著抑制白血病细胞的生长和存活。

抑制PRMT1可抑制白血病细胞的生长和存活

在机制上，PRMT1使精氨酸 (R) 残基 972 和 973 (R972/973) 处的Fms 样受体酪氨酸激酶3 (FLT3)甲基化，通过FLT3 甲基化依赖性的方式在 MLL-r ALL 细胞中发挥致癌作用。生物化学和计算分析都表明R972/973甲基化可以促进接头蛋白以磷酸酪氨酸 (Y) 残基 969 (Y969) 依赖性或独立的方式募集到FLT3上。

移植不同FLT3缺陷细胞的移植瘤小鼠的存活率

与Y969磷酸化缺陷的FLT3转导细胞相比，表达R972/973甲基化缺陷的FLT3的细胞表现出更强的细胞凋亡和生长抑制。此外，研究人员还发现，I型PRMT抑制剂MS023抑制白血病细胞活力的能力与基线FLT3 R972/973 甲基化水平平行。

不同方案治疗的移植瘤小鼠的存活率

最后，在患者来源的小鼠异种移植瘤中，与单用FLT3酪氨酸激酶抑制剂PKC412治疗相比，PKC412与MS023联合治疗可增强MLL-r ALL细胞的清除。

总结示意图

综上，该研究结果表明，通过抑制PRMT1来消除FLT3精氨酸甲基化代表了一种有希望的靶向MLL-r ALL细胞的治疗策略。

原始出处：

Yinghui Zhu, et al. Targeting PRMT1-mediated FLT3 methylation disrupts maintenance of MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemia. Blood (2019) 134 (15): 1257–1268. https://doi.org/10.1182/blood.2019002457