有精神病风险的个体的认知缺陷是研究的重大挑战，因为目前的对症治疗策略通常无效。最近的研究表明，非典型的认知发展预示着精神病症状的发生。此外，已知大脑发育异常早于精神病的临床表现。因此，关键的发育阶段可能是预防认知能力下降和保护大脑成熟的早期干预的最佳时期。然而，在第一个精神病症状出现之前识别和治疗普通人群中有精神病风险的个体是具有挑战性的。22q11.2缺失综合征(22q11DS)是一种具有最高遗传风险的精神分裂症神经遗传性疾病，它为前瞻性研究精神病风险受试者的发展提供了机会。

选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRIs)是一种理论上可能对大脑发育发挥神经保护作用并减缓认知能力下降的候选药物。5 -羟色胺再摄取抑制剂通过限制其在突触间隙水平的再摄取来增加5 -羟色胺水平，对行动选择、情绪、认知和学习有广泛影响。SSRIs的行为效应被认为是由出生后海马中的神经发生和脑源性神经营养因子(BDNF)信号通路增加介导的，从而导致神经元可塑性增强。即使在关键发育时期结束后，长期服用SSRIs也能重新激活少年样的可塑性，这为干预神经发育障碍提供了新的可能性。

Valentina Mancini等对此进行了研究，研究结果发表在Translational Psychiatry杂志。

这项回顾性队列研究旨在确定 SSRIs 对 22q11DS 儿童和青少年的早期治疗是否与认知和大脑发育的长期影响有关。该研究纳入了 98 名确诊为 22q11DS 的参与者，随访了 2-4 次（年龄范围：10-32 岁）。30 名没有精神障碍的受试者从未接受过精神药物治疗，30 名有精神病症状但未接受 SSRIs 治疗，38 名接受 SSRIs 治疗。

研究人员计算了不同组和亚组间认知和大脑发育轨迹的差异，以探索SSRIs对发育的潜在影响。首先评估了包括全面智商(FSIQ)、言语智商(VIQ)和表现智商(PIQ)在内的标准化智商测量的发展轨迹，得到一个线性模型。接受SSRIs治疗的缺失携带者在基线时表现出较低的智商，但与未接受任何药物治疗的缺失携带者相比，智商分数随着时间的推移而逐渐增加(FSIQ:每年0.53 vs−0.28分;VIQ:每年0.15 vs−0.75分;PIQ:每年0.89 vs−0.04点)。

缺失携带者在接受或不接受SSRIs治疗时(上图)的全面智商(FSIQ)、言语智商(VIQ)和表现智商(PIQ)分数的发展轨迹，以及在接受或不接受SSRIs治疗时(下图)证实精神病症状的缺失携带者的发展轨迹。

同样地，在使用SSRIs治疗的精神病性症状缺失携带者中，智商测试倾向于随着时间的推移而增加，但在未使用SSRIs治疗的精神病性症状缺失携带者组中没有(FSIQ:每年0.73 vs−0.72分;VIQ:每年1.03 vs−0.73分;PIQ:每年0.23 vs−0.68点)。

比较了不同组间海马亚野体积的发育轨迹，检测到经SSRIs治疗和未经SSRIs治疗的缺失携带者右DG和CA3亚域差异有统计学意义，精神病缺失携带者经SSRIs治疗和未经SSRIs治疗的右CA3和CA4亚域差异有统计学意义。

缺失携带者在使用或不使用SSRIs治疗时(上图)和使用或不使用SSRIs治疗时(下图)的海马亚区(CA4, CA3, CA4)的发育轨迹。

缺失携带者接受或不接受SSRIs治疗(左图)，缺失携带者接受或不接受SSRIs治疗(右图)，证实有精神病症状(右图)，其脑区成熟度分化的CT发展轨迹。

经SSRIs治疗的缺失携带者和未经SSRIs治疗的缺失携带者的额叶和颞叶区域皮层厚度(CT)存在差异，而经SSRIs治疗的精神病缺失携带者和未经SSRIs治疗的精神病缺失携带者的CT差异仅在额叶区域发现。与接受SSRIs治疗的患者相比，未接受SSRIs治疗的患者的体积和CT倾向于随着时间的推移而减小。

进一步探讨了智商或大脑测量的增加与可能影响观察结果的因素之间的相关性，如发病年龄、剂量和使用SSRIs治疗的时间。每个变量的增加计算为一个时间点的值与前一个时间点的值之间的减法。SSRIs治疗的开始年龄与VIQ增加呈负相关(p-value = 0.028, R =−0.35)，且FSIQ有上升趋势(p-value = 0.057, R =−0.16)。没有发现每公斤体重的标准化剂量与治疗时间和结果测量之间的任何相关性。没有发现任何大脑测量和感兴趣的变量之间有统计学意义上的相关性。唯一与认知结果相关的变量是开始治疗的年龄。

IQ 分数的增加表征了接受 SSRIs 治疗的参与者的发展轨迹，即使是那些有精神病症状的参与者。额叶区的厚度和海马体积也相对增加。结果的大小与治疗开始时的年龄呈负相关。

这是第一个队列研究，在精神病高危人群中探索早期治疗SSRIs的长期认知和神经相关性。该研究表明，长期服用SSRIs可以改善22q11.2缺失携带者的认知能力，并对其大脑发育有良好的影响。SSRIs 的早期长期治疗可能会减轻与 22q11DS 精神病和大脑发育异常相关的认知能力下降。

原文出处

Mancini, V., Maeder, J., Bortolin, K. et al. Long-term effects of early treatment with SSRIs on cognition and brain development in individuals with 22q11.2 deletion syndrome. Transl Psychiatry 11, 336 (2021). https://doi.org/10.1038/s41398-021-01456-x