非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为世界上最流行的慢性肝病，其主要表现为肝脏脂质的过多积聚（甘油三酯含量超过肝脏重量的5％），目前该疾病影响了全球约25％的人口。

NAFLD涵盖了一个连续的过程，从单纯的肝脂肪变性伴随着中等脂肪浸润到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴随着局灶性炎症。而一小部分NAFLD则可能会发展为晚期肝纤维化、肝硬化，并最终发展为肝细胞癌。

尽管目前已测试了多种药物，但尚未批准该疾病的相关治疗药物。因此，迫切需要找到用于临床干预的有效治疗靶标。

肝脏特异性敲除PPDPF会导致脂肪肝的发生

在该研究中，研究人员发现肝脏特异性的PPDPF（胰腺祖细胞分化和增殖因子）（PPDPF-LKO）基因敲除会导致32周龄小鼠饮食中自发性脂肪肝的形成，而HFD（高脂饮食）会增强该表型的产生。

PPDPF缺乏会加重HFD诱导的肝脂肪变性

机制研究显示，PPPDF能够负调控mTORC1-S6K-SREBP1信号转导通路。PPDPF通过干扰Raptor与E3连接酶复合物CUL4B-DDB1之间的相互作用，进而阻止Raptor的泛素化和激活。此外，肝脏特异性过表达PPPDF能够有效的抑制小鼠模型中HFD诱导的mTOR信号激活和肝脂肪变性。

总而言之，该研究结果表明，PPPDF是脂质代谢中mTORC1信号通路的一个调节因子，其可能是NAFLD的潜在治疗靶标。

原始出处：

Ma, N., Wang, YK., Xu, S. et al. PPDPF alleviates hepatic steatosis through inhibition of mTOR signaling. Nat Commun 12, 3059 (24 May 2021).