奥希替尼是第三代EGFR-TKI抑制剂。FLAURA临床试验证实EGFR+NSCLC一线奥希替尼较第一代TKI抑制剂改善患者的PFS和OS。因此，奥希替尼被批准作为表皮生长因子受体(EGFR)阳性非小细胞肺癌（NSCLC）标准一线治疗。然而，目前尚不清楚的是，一线先用奥希替尼是否优于第一代或第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)耐药后，续贯用奥希替尼。由于我们不可能预测哪些病人是具有进展的高风险人群，这就限制了续贯TKI的治疗。循环肿瘤DNA（ctDNA）正逐渐被用作监测治疗反应的一种无创手段。

因此，来自西班牙肺癌组（SLCG）进行了一项回顾性、多中心、观察性研究，使用数字聚合酶链反应（dPCR）检测ctDNA，评估ctDNA在EGFR+NSCLC患者使用EGFR-TKI治疗的预后价值。纳入标准：大于等于18岁男性或女性，EGFR突变的IV期NSCLC（EGFR+NSCLC），一线使用TKI抑制剂治疗，TKI的类型由研究者选择，预期生存大于12周。排除20外显子插入或多种驱动基因突变患者。

来自25个研究中心的共228例患者纳入研究，共830份血液标本进行分析。92.1%为腺癌，52.6%为IVB期。共189例(82.9%)接受一线治疗:阿法替尼、吉非替尼或埃罗替尼。其中60例(31.7%)接受奥希替尼作为二线治疗。39例(17.1%)一线使用奥希替尼。

中位随访时间为28.0 个月 (95% CI:26.6-30.3)。研究期间，99例患者死亡，165例患者一线TKI治疗后进展。129例患者一线第一或第二代TKI治疗进展后，二线治疗非奥希替尼的中位OS为22.8个月(95% CI: 16.1-NR)；60例患者一线吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治疗进展，二线使用奥希替尼的中位OS为32个月(95% CI: 23.9-NR)；39例患者一线使用奥希替尼治疗的中位OS未达到（95% CI: 17.0-NR），具有统计学差异（p=0.028）。

189例患者一线使用第一或第二代TKIs治疗，低危患者定义为治疗前突变等位基因频率（MAF）<7%。低危患者较高危患者具有较好的PFS(HR=0.51; 95%CI: 0.34-0.78)和OS（HR= 0.38; 95% CI: 0.23-0.64）。3个月治疗后ctDNA阴性时，患者也具有较好的PFS(HR= 0.45;95 CI: 0.26-0.78) 和 OS (HR =0.35; 95% CI: 0.19-0.65). 同样, 6个月治疗后ctDNA阴性时，患者也具有较好的PFS(HR =0.42; 95% CI: 0.27-0.65) 和OS（HR= 0.29; 95% CI: 0.15-0.56）。

                    低危患者和应答患者的PFS和OS

            低危患者的PFS和OS

高应答患者定义为诊断时MAF <7%并且治疗后3个月或6个月时ctDNA阴性。高应答患者同样获得较好的PFS (HR=0.30; 95% CI:0.19-0.49和OS（HR Z 0.22; 95% CI: 0.12-0.42）。高应答患者的中位PFS为15个月(95% CI: 11.9-17.8)和OS为未达到(95% CI: 32.6-未达到)。

            低危和高应答患者不同TKI治疗顺序的OS

但是，低危患者应用TKI的顺序并没有明显差异的OS。同样在高应答患者中也没有OS的差异。

             低危患者不同TKI治疗顺序的OS

综上，治疗前的ctDNA水平有助于鉴别低危患者，从而在EGFR-TKI的连续治疗中获益。

原始出处：

Mariano Provencio, Roberto Serna-Blasco, Fabio Franco, et al. Analysis of circulating tumour DNA to identify patients with epidermal growth factor receptor-positive non-small cell lung cancer who might benefit from sequential tyrosine kinase inhibitor treatment. Eur J Cancer. 2021 May;149:61-72.  doi: 10.1016/j.ejca.2021.02.031.