肺动脉高压（PAH）是一种导致闭塞性血管重塑的进行性疾病。当前的PAH疗法可改善生活质量，但不能逆转肺血管系统的结构异常。

斯坦福医学院的Rabinovitch教授率团队采用高通量药物筛选与对现有转录组学数据库的芯片分析相结合，以鉴定有前途的可用于逆转PAH的先导化合物。并于近日，将研究结果“iPSC-endothelial cell phenotypic drug screening and in silico analyses identify tyrphostin-AG1296 for pulmonary arterial hypertension”发表在了Science子刊“Sci Transl Med”上。

研究流程示意图

在该研究中，研究人员将六名PAH患者来源的诱导性多能干细胞衍生的内皮细胞暴露于4500种化合物中，然后使用化学发光的胱天蛋白酶测定法检测血清撤离后细胞存活率的提高情况，最后还进行了一些列验证实验。

AG1296可提高内皮细胞存活率和管腔形成

结果显示，先导化合物AG1296与抗-PAH基因特征正相关。AG1296可增加骨形态发生蛋白受体的丰度，激活下游BMP信号和存活通路，增加相关基因的表达，并可抑制PAH平滑肌细胞（SMC）的增殖。

AG1296增强了BMPR基因表达、BMP和VEGF信号

在PAH肺器官培养中，AG1296能诱导PA新生内膜病变消退；在Sugen/缺氧诱导的PH大鼠模型中，AG1296能诱导PA闭塞性变化，降低右心室收缩压，从而逆转大鼠的PH表型。

此外，与其他酪氨酸激酶抑制剂相比，AG1296还可改善血管功能和BMPR2信号传导，并显示出与抗-PAH基因特征更好的相关性。

总之，通过表型筛选与公开数据库的芯片分析相结合，可以加快治疗PAH的药物发现。

原始出处：

Gu Mingxia,Donato Michele,Guo Minzhe et al. iPSC-endothelial cell phenotypic drug screening and in silico analyses identify tyrphostin-AG1296 for pulmonary arterial hypertension. Sci Transl Med, 2021, 13: undefined. https://stm.sciencemag.org/content/13/592/eaba6480